Sclerosi multipla recidivante-remittente altamente attiva: il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche è più efficace di altre terapie modificanti la malattia (DMT)
In pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente altamente attiva, il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (AHSCT) è più efficace di altre terapie modificanti la malattia (DMT, disease-modifying therapies). Lo dimostrano i risultati di uno studio pubblicato online su “JAMA Neurology”.
Si tratta di studio multicentrico che ha emulato studi a coppie, in cui l’AHSCT – messo a confronto con il trattamento con alcune DMT – è apparso associato a una maggiore probabilità di miglioramento della disabilità rispetto a fingolimod ( hazard ratio [HR], 2,70).
In effetti, una volta che il sistema immunitario è ricostituito, può esso stesso contribuire al processo di guarigione. L’AHSCT offre quindi la possibilità di un miglioramento nella SM. Le DMT che richiedono un uso continuato, tuttavia, potrebbero inibire tale processo.
«Se si riesce a fermare abbastanza precocemente l’infiammazione che agisce da driver di questa malattia, i pazienti hanno la capacità di riparare il danno mielinico» sottolineano i ricercatori, coordinati da Mark Freedman, professore di neurologia presso l’Università di Ottawa (Canada) e con primo autore Tomas Kalincik, direttore dell’unità di ricerca sugli esiti clinici dell’Università di Melbourne (Australia).
Studio con disegno caso-controllo abbinato al punteggio di propensione
Studi a braccio singolo e uno studio randomizzato in aperto hanno suggerito che l’AHSCT è efficace. Il regime è associato a un rischio di mortalità che va dallo 0,3% al 2,0%, ma questo rischio è diminuito con una migliore selezione dei pazienti e dall’esperienza clinica, secondo gli autori.
Si rendono necessari studi comparativi tra AHSCT e DMT, ma sono difficili da eseguire, motivo per cui gli attuali ricercatori – spiegano – hanno scelto un disegno caso-controllo abbinato al punteggio di propensione. In particolare, gli studiosi hanno esaminato i dati di 4.915 pazienti con SM recidivante-remittente. Di questa popolazione, il 3,4% ha ricevuto AHSCT, il 52,0% fingolimod, il 30,3% natalizumab e il 14,2% ocrelizumab. La percentuale di donne nei gruppi di trattamento variava dal 65% al 70%.
Kalincik e colleghi hanno utilizzato la corrispondenza a coppie per simulare studi randomizzati e controllati confrontando AHSCT con fingolimod, natalizumab e ocrelizumab. I pazienti sono stati abbinati sulla base dei seguenti parametri: genere, età, disabilità, eventi di recidiva a 12 e 24 mesi prima del basale, tempo dai primi sintomi al basale, DMT precedente più efficace e regione geografica.
- Rispetto a fingolimod, l’AHSCT è risultato associato a un minor numero di recidive (tasso annualizzato di recidive [ARR]: 0,09 vs 0,20; P < 0,001). Questo risultato è stato confermato da un ridotto rischio cumulativo di recidive (HR, 0,26).
- Rispetto a natalizumab, l’AHSCT ha avuto solo un effetto leggermente maggiore sui tassi annualizzati di recidiva (ARR, 0,08 vs 0,10; P = 0,03), con una HR cumulativa per le recidive di 0,51.
- Non vi è stata alcuna differenza significativa nel rischio di recidiva tra il trattamento con AHSCT e con ocrelizumab (ARR, 0,09 vs 0,06; P = 0,86), né il rischio di recidive cumulative era significativamente diverso tra questi trattamenti.
Misure immuno-ablative, tra efficacia ed eventi avversi
Tra i pazienti inclusi nelle analisi a coppie che hanno ricevuto AHSCT, il 23,3% ha sviluppato neutropenia febbrile durante la mobilizzazione, l’11,3% malattia da siero e l’8,8% è stato ricoverato in un’unità di terapia intensiva. Ci sono inoltre stati 82 eventi avversi (AE) gravi in 58 pazienti dopo la dimissione a seguito al trattamento con AHSCT, incluse infezioni (59,8% degli AE) dovute principalmente a fonti virali (41,5% degli AE). C’è stato un decesso (0,6%) a causa di malattia veno-occlusiva del fegato in seguito all’esposizione a busulfan.
Alcuni protocolli AHSCT sono più potenti di altri anche perché le misure immuno-ablative più lievi hanno minore probabilità di produrre effetti duraturi. «Si rimuove completamente l’attuale sistema immunitario e se ne inserisce uno del tutto nuovo» spiegano gli autori, riferendosi in particolare alla pratica del centro diretto da Freedman.
«Si tratta una procedura piuttosto complessa e, non sorprendentemente, si è avuto un leggero aumento dei tipi di effetti collaterali, rispetto ad altri gruppi che non usano un regime di condizionamento altrettanto pesante» proseguono. «Ma non si è avuto alcun ritorno di eventi infiammatori nel corso di 23 anni in cui è stata usata questa tecnica. Nessuno ha avuto un altro attacco e nessuno ha nemmeno sviluppato una singola nuova lesione RM».
I cosiddetti regimi di condizionamento medio e leggero sono associati a un ritorno dell’attività della malattia in circa il 25% dei pazienti entro 3 anni, rilevano i ricercatori. «Si inizia a vedere il formarsi di nuove lesioni RM e il verificarsi di recidive. Sono metodi ancora migliori di qualsiasi altra terapia ad alta efficacia, ma non sono stati in grado di fermare la malattia». Una limitazione chiave dello studio è che la sua analisi di efficacia non ha riportato la distinzione tra diverse intensità di regimi AHSCT, ammettono gli stessi autori.
Quale posizionamento per l’AHSCT rispetto alle DMT?
L’AHSCT è altamente efficace nell’eliminare temporaneamente l’infiammazione nel sistema nervoso centrale, secondo Jeffrey Cohen, direttore del Mellen Center for MS Treatment and Research della Cleveland Clinic, e Anne Cross, professore di neurologia alla Washington University di St. Louis, che hanno scritto un editoriale che accompagna lo studio. Ben il 35% dei pazienti richiede DMT a un certo punto dopo AHSCT, precisano. I risultati del nuovo studio sono incoraggianti, ma rimangono molte domande senza risposta, aggiungono.
«Molti studi dimostrano che l’AHSCT ha un’efficacia potente e duratura che sembra essere maggiore di quella delle DMT disponibili, ma alcuni studi – come questo, per esempio – suggeriscono che l’AHSCT può essere superiore ad alcune DMT, ma non a tutti. Pertanto, rimane incerto dove posizionare l’AHSCT nella sequenza di trattamento complessiva» spiegano. Speriamo che gli studi randomizzati e controllati che sono ora in corso chiariscano questo punto, concludono.
Fonti:
Kalincick T, Sharmin S, Roos I, et al. Comparative Effectiveness of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant vs Fingolimod, Natalizumab, and Ocrelizumab in Highly Active Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA Neurol, 2023 May 15. doi:10.1001/jamaneurol.2023.1184. [Epub ahead of print] leggi
Cohen JA, Cross AH. Is Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant Better Than High-Efficacy Disease-Modifying Therapies for Relapsing Multiple Sclerosis? JAMA Neurol, 2023 May 15. doi:10.1001/jamaneurol.2023.0467. [Epub ahead of print] leggi