Secondo nuove analisi post hoc di studi di fase 3 su risankizumab nella malattia di Crohn, efficacia mantenuta nel tempo indipendentemente dalla gravità di malattia
Durante il congresso 2023 della ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) che si è svolto a Copenhagen sono state presentate varie analisi post hoc di studi di fase 3 su risankizumab nella malattia di Crohn che hanno evidenziato l’efficacia del farmaco in mantenimento anche nei pazienti che non hanno raggiunto una risposta clinica dopo la terapia di induzione e che il farmaco è efficace su tutte le gravità di malattia nel lungo termine.
Risankizumab è un anticorpo monoclonale mirato all’interleuchina 23 (IL-23) per il trattamento della malattia di Crohn da moderata a grave. IL-23 è coinvolta nella segnalazione e nella funzione delle vie Th-17. Questa attivazione innesca la Janus chinasi e il trasduttore di segnale e attivatore delle vie di trascrizione (STAT).
Lunga durata della risposta
Un’analisi post hoc degli studi di fase 3 ADVANCE, MOTIVATE e FORTIFY (1) presentata ad ECCO ha evidenziato che il miglioramento sintomatico ottenuto nei pazienti che hanno risposto al placebo (PBO) durante l’induzione non è stato mantenuto nella maggior parte di questi pazienti con PBO continuato in mantenimento, a differenza di quanto osservato nei pazienti ritirati dal risankizumab (RZB), sottolineando la durata della risposta all’induzione con tale farmaco.
Nel programma clinico di fase 3 di risankizumab (RZB), i pazienti con malattia di Crohn (CD) che hanno risposto all’induzione con RZB per via endovenosa (ev) sono stati nuovamente randomizzati a RZB o placebo (PBO) (ritirati da PBO sottocutaneo [sc] in mantenimento (FORTIFY), mentre i responder all’induzione di PBO hanno continuato a ricevere PBO.
I pazienti che hanno abbandonato il braccio di studio PBO sc di FORTIFY hanno poi ricevuto l’induzione ev con RZB e raggiunto alti tassi di risposta/remissione clinica alla settimana (settimana) 52 probabilmente per effetto del prolungato PK/PD di RZB e della robusta efficacia durante l’induzione.
L’obiettivo di questa analisi era descrivere gli esiti dell’attività della malattia in pazienti non randomizzati che hanno ricevuto placebo per via endovenosa durante l’induzione e hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 12 nel punteggio relativo alla frequenza delle feci/dolore addominale e ricevuto PBO sottocutaneo durante il mantenimento (PBO continuo).
L’analisi post-hoc ha considerato le misure di attività della malattia durante il mantenimento in pazienti che ricevevano PBO in continuo. Sono stati valutati: gli esiti clinici (indice per attività CD [CDAI] e per frequenza delle feci [SF]/punteggio del dolore addominale [APS]); la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) e la calprotectina fecale (FCP); gli esiti endoscopici (risposta, remissione ed endoscopia senza ulcera).
I biomarcatori sono stati inoltre valutati al basale dell’induzione. Solo a scopo di riferimento, i dati riportati in precedenza da pazienti che hanno risposto clinicamente all’induzione con RZB ev e che sono stati nuovamente randomizzati in FORTIFY, sono stati presentati insieme ai dati del sottogruppo di pazienti con PBO continuo.
Nei 104 pazienti che hanno ricevuto PBO durante entrambi induzione e mantenimento, la risposta clinica e i tassi di remissione sono diminuiti costantemente durante FORTIFY, e i livelli dei biomarcatori sono rimasti relativamente invariati rispetto all’induzione basale alla settimana 52 di FORTIFY. Come riportato in precedenza, i livelli di biomarcatori sono aumentati alla settimana 52 nei responder all’induzione con RZB ev ri-randomizzati a PBO in FORTIFY.
Il tasso di esiti endoscopici nel gruppo PBO continuo era basso ed è rimasto relativamente immutato nel tempo in FORTIFY.
In conclusione, gli autori sottolineano che il miglioramento sintomatico ottenuto nei pazienti che hanno risposto clinicamente al placebo durante l’induzione non è stato mantenuto con il trattamento continuato con PBO nel mantenimento, a differenza di quello osservato nei pazienti ritirati da risankizumab, sottolineando la durata della risposta all’induzione di RZB. Le misure più obiettive dell’attività della malattia nei pazienti che hanno ricevuto placebo sono rimaste relativamente invariate nel tempo, con i biomarcatori che sono rimasti elevati e i tassi di risposta endoscopici bassi.
Risposta mantenuta indipendentemente dalla gravità di malattia
Altra importante analisi post hoc presentata da Panaccione R et al (2) supporta l’uso a lungo termine del risankizumab indipendentemente dalla gravità della malattia al basale e dall’attività di malattia.
L’analisi aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia dell’induzione con risankizumab e la terapia di mantenimento nei pazienti quando stratificati secondo gravità clinica, biochimica al basale e gravità della malattia endoscopica.
A tal fine sono stati considerati nuovamente i risultati degli studi di induzione ADVANCE e MOTIVATE, in cui i pazienti con CD, con o senza precedente biofallimento, hanno ricevuto per via endovenosa RZB o placebo (PBO) per 12 settimane; i pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica a RZB sono stati nuovamente randomizzati in FORTIFY a ricevere RZB per via sottocutanea (sc) per 52 settimane o sono stati ritirati da RZB e hanno ricevuto PBO.
Gli endpoint clinici, biochimici ed endoscopici alle settimane 12 e 52 sono stati valutati in base alla seguente gravità della malattia al basale: Indice di attività della malattia di Crohn [CDAI]: ≤ 300, > 300; proteina C reattiva ad alta sensibilità [hs-CRP]: < 10 mg/L, ≥ 10 mg/L; punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn [SES-CD]: 6−15, > 15.
Le analisi di induzione hanno incluso pazienti che hanno ricevuto RZB 600 mg ev o PBO; i dati degli studi ADVANCE e MOTIVATE sono stati riuniti.
L’analisi di induzione ha incluso 527 pazienti che hanno ricevuto RZB 600 mg ev e 362 pazienti che hanno ricevuto PBO. I pazienti trattati con RZB 600 mg ev hanno ottenuto tassi di risposta significativamente più elevati rispetto a PBO alla settimana 12, indipendentemente dal sottogruppo (p<0,05 per tutti).
Nello studio di mantenimento, i pazienti trattati con RZB sc hanno continuato a ottenere tassi di risposta più elevati rispetto al gruppo PBO alla settimana 52 indipendentemente dal sottogruppo.
Miglioramenti negli esiti clinici ed endoscopici sono stati generalmente osservati alle settimane 12 alla 52 con il trattamento con risankizumab in tutti i sottogruppi. I tassi di risposta erano generalmente simili tra i sottogruppi sia negli studi di induzione che di mantenimento; i tassi di remissione endoscopica e di endoscopia senza ulcera (risoluzione dell’ulcera) erano numericamente inferiori per i pazienti con aumento dell’infiammazione (hs‑CRP > 10 mg/mL) e maggiore attività endoscopica (SES‑CD > 15).
In conclusione, la terapia di induzione con RZB ha portato a tassi di risposta più elevati per gli esiti clinici ed endoscopici rispetto al PBO alla settimana 12, indipendentemente dalla gravità della malattia clinica, biochimica ed endoscopica al basale. Risankizumab ha anche mostrato un’efficacia duratura con la terapia di mantenimento continua, supportando l’uso a lungo termine di tale farmaco per i pazienti in una gamma di gravità e attività della malattia al basale.
Proseguire il trattamento per raggiungere il controllo della malattia
Infine, un’altra post hoc analisi sempre di Panaccione et al (3) ha precisato come nei pazienti che non riescono a raggiungere la remissione di malattia dopo 12 settimane di terapia, la prosecuzione del trattamento per altre 12 settimane può essere utile in tal senso.
I dati sono stati raccolti dai soliti studi di fase 3, ADVANCE e MOTIVATE.
Pazienti che non avevano raggiunto la risposta clinica per la frequenza delle feci (SF)/ punteggio del dolore addominale (APS) (riduzione ≥ 30% della SF media giornaliera e/o riduzione ≥ 30% della APS giornaliera media ed entrambi non peggiori rispetto al basale) dopo un periodo iniziale di 12 -settimana di induzione con RZB per via endovenosa (600 mg o 1200 mg) alle settimane 0, 4 e 8 sono stati nuovamente randomizzati 1:1:1 nel periodo di induzione 2 per ricevere RZB ev 1200 mg (alle settimane 12, 16 e 20 ) o per via sottocutanea (180 mg o 360 mg alle settimane 12 e 20) in doppio cieco.
In questa analisi post hoc, l’efficacia è stata analizzata nei pazienti trattati con 600 mg di RZB ev o placebo (PBO) per 12 settimane nel periodo di induzione controllato con PBO e nei pazienti che non avevano ottenuto una risposta clinica con 600 mg di RZB ev per 12 settimane e sono stati nuovamente randomizzati a 360 mg di RZB sc ogni 8 settimane durante il periodo di induzione 2 (dosi di RZB attualmente commercializzate).
La risposta clinica SF/APS è stata valutata alla settimana 12 per i responder iniziali e alla settimana 24 per i responder ritardati nel periodo di induzione 2.
Degli 889 pazienti randomizzati a 600 mg ev di risankizumab o placebo negli studi di induzione, il 70,0% (369/527) nel gruppo RZB rispetto al 45,6% (165/362) nel gruppo PBO ha ottenuto una risposta clinica SF/APS alla settimana 12.
Dei 47 pazienti che non hanno ottenuto una risposta clinica iniziale a 600 mg ev di RZB e hanno ricevuto 360 mg sc nel periodo di induzione 2, 32 (68,1%) hanno ottenuto una risposta clinica SF/APS ritardata alla settimana 24.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto la risposta clinica SF/APS nell’arco di 24 settimane (rispondenti iniziali o ritardati) è stata dell’89,1% (401/450).
In conclusione, nei pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave, il trattamento con RZB porta a circa 9 pazienti su 10 che ottengono una risposta clinica iniziale (600 mg ev) o ritardata (600 mg ev seguiti da 360 mg sc) nell’arco di 24 settimane.
1. Raja Atreya et al., Efficacy outcomes of placebo maintenance treatment in patients with moderate to severe Crohn’s disease who responded to placebo induction therapy: Post-hoc analysis of the Phase 3 ADVANCE, MOTIVATE, and FORTIFY risankizumab studies. ECCO2023
2. Remo Panaccione et al. Efficacy Of Risankizumab By Baseline Clinical, Biochemical, And Endoscopic Disease Severity In Moderately To Severely Active Crohn’s Disease. ECCO2023
3. Remo Panaccione et al., Clinical response over 24 weeks for initial and delayed responders to induction therapy with risankizumab in Crohn’s disease: data from the ADVANCE and MOTIVATE studies. ECCO2023