Malattia di Crohn, upadacitinib alla prova della vita reale: remissione oltre il 50% anche nei pazienti più difficili secondo nuovi risultati
Uno dei più ampi studi prospettici real-world condotti finora su upadacitinib nella malattia di Crohn porta dalla pratica clinica italiana risultati di particolare interesse. In 38 centri, il trattamento ha mostrato remissione clinica superiore al 50% a 12 e 24 settimane, riduzione dei biomarcatori infiammatori e un rilevante beneficio sulle manifestazioni extraintestinali, anche in una popolazione largamente esposta e resistente alle terapie avanzate. Il profilo di sicurezza a sei mesi non ha evidenziato nuovi segnali. I risultati dello studio sono stati pubblicati su Alimentary Pharmacology and Therapeutics.
“Lo studio UPGRADE-CD conferma l’efficacia di upadacitinib anche nei pazienti con malattia di Crohn complessa e pluritrattata. I risultati evidenziano inoltre benefici sui biomarcatori e sulle manifestazioni extraintestinali, con un profilo di sicurezza rassicurante a sei mesi. Particolarmente significativo è l’impegno della società scientifica IG-IBD nel produrre dati prospettici e multicentrici di elevato valore clinico. Il proseguimento dello studio consentirà di valutarne l’efficacia e la sicurezza nel lungo periodo” ha dichiarato il prof. Edoardo Vincenzo Savarino, DISCOG, Università degli Studi di Padova, tra gli autori del lavoro.
Dalla sperimentazione alla pratica clinica: il banco di prova più difficile
La disponibilità di terapie biologiche e di nuove small molecules ha profondamente modificato la gestione della malattia di Crohn moderata-severa. Ma tra ciò che accade negli studi registrativi e quello che il gastroenterologo incontra quotidianamente rimane una distanza importante. Nella pratica clinica arrivano infatti pazienti con malattia di lunga durata, fenotipi complicati, manifestazioni extraintestinali e, soprattutto, una storia di fallimenti terapeutici multipli.
È proprio in questo scenario che assume rilievo lo studio UPGRADE-CD, osservazionale prospettico multicentrico promosso dall’Italian Group for the Study of Inflammatory Bowel Diseases (IG-IBD), nato per valutare efficacia e sicurezza di upadacitinib nella vita reale. Il farmaco è un inibitore orale reversibile delle Janus chinasi, con selettività preferenziale per JAK1, già supportato dai risultati dei trial di fase 3 U-EXCEL, U-EXCEED e U-ENDURE.
Il valore aggiunto dell’indagine italiana è soprattutto metodologico: i dati real-world disponibili erano stati ottenuti in larga parte da casistiche retrospettive, mentre UPGRADE-CD è stato costruito prospetticamente coinvolgendo 38 centri italiani, accademici e non accademici, tra gennaio 2025 e gennaio 2026. I pazienti sono stati arruolati al momento dell’inizio della terapia e valutati nell’ambito della normale assistenza, quindi senza visite imposte artificialmente da un protocollo sperimentale.
“Lo studio UPGRADE-CD nasce dall’esigenza di comprendere come upadacitinib si comporti nella pratica clinica reale, in una popolazione di pazienti con malattia di Crohn già esposta a più terapie avanzate e quindi tradizionalmente difficile da trattare. I risultati osservati in questa coorte multicentrica, che ha coinvolto 38 centri italiani afferenti a IG-IBD, sono incoraggianti e forniscono al clinico informazioni utili per il posizionamento del farmaco. Desidero ringraziare tutti i centri italiani che hanno aderito al progetto con grande entusiasmo: la loro partecipazione ha reso possibile la raccolta di dati di qualità in tempi rapidi. Il follow-up a lungo termine della coorte, attualmente in corso, ci permetterà di rispondere a ulteriori quesiti clinici rilevanti” ha dichiarato ai microfoni di Pharmastar la prof.ssa Brigida Barberio, DISCOG, Università degli Studi di Padova, tra gli autori del lavoro.
La popolazione è inoltre particolarmente significativa. Sono stati considerati 391 pazienti per l’analisi di sicurezza e 323 per quella di efficacia; quasi la metà, il 48%, aveva già fallito più di due terapie avanzate. In altre parole, non una popolazione terapeuticamente “facile”, ma un campione molto vicino a quello che si incontra nei centri di riferimento per le malattie infiammatorie croniche intestinali.
Remissione oltre il 50% e un effetto che si mantiene a sei mesi
Il dato destinato probabilmente ad attirare maggiormente l’attenzione riguarda la remissione clinica. A 12 settimane il 51,2% dei pazienti valutabili ha raggiunto la remissione, percentuale salita al 54,7% alla settimana 24. La risposta clinica è passata invece dal 55,1% al 60,1%. Particolarmente interessante è anche la componente steroid-sparing: la risposta clinica libera da corticosteroidi è aumentata dal 53,8% alla settimana 12 al 63,5% alla settimana 24, mentre la remissione clinica steroid-free è passata dal 52,5% al 60,1%.
I risultati acquistano ulteriore peso considerando l’esposizione terapeutica precedente. Nei pazienti che avevano ricevuto non più di due terapie avanzate, la remissione clinica è cresciuta dal 53,3% alla dodicesima settimana al 60,8% alla ventiquattresima; nei soggetti con oltre due precedenti terapie avanzate è rimasta sostanzialmente stabile, attorno al 49%. Il messaggio non è quindi che l’efficacia sia identica in ogni fase del percorso terapeutico, ma che un beneficio clinicamente rilevante rimanga osservabile anche nei pazienti pesantemente pretrattati.
E la risposta non si limita ai sintomi. Nei pazienti con PCR elevata al basale, la mediana della proteina C-reattiva è scesa da 11,65 mg/L a 3 mg/L già alla settimana 12, mantenendosi sullo stesso livello alla settimana 24. Analogamente, nei pazienti con calprotectina fecale iniziale ≥250 μg/g, la mediana è diminuita da 685 μg/g a 248 μg/g alla settimana 12 e a 176 μg/g alla settimana 24. Ancora più significativo è il risultato dell’endpoint composito di remissione clinica associata alla normalizzazione della calprotectina: dal 31,5% a 12 settimane al 49,3% a 24 settimane, con una differenza statisticamente significativa.
Sul versante endoscopico il risultato appare più contenuto, ma comunque rilevante considerando le caratteristiche della popolazione: il 48,2% ha ottenuto un miglioramento endoscopico e il 26,1% la remissione endoscopica. Gli stessi autori sottolineano che la disponibilità delle endoscopie di follow-up è stata limitata, come spesso accade negli studi real-world.
Nel complesso, i risultati italiani si inseriscono in maniera coerente nel quadro internazionale. Gli autori osservano come il 51,2% di remissione a 12 settimane e il 54,7% a 24 settimane siano molto vicini ai dati di altre grandi casistiche real-world britanniche e statunitensi. La convergenza di esperienze provenienti da sistemi sanitari differenti rafforza, secondo gli investigatori, la credibilità della stima dell’efficacia di upadacitinib nella pratica quotidiana.
Non solo intestino: il dato sulle manifestazioni extraintestinali
Tra gli aspetti più interessanti dello studio UPGRADE-CD c’è un risultato che va oltre il controllo della sintomatologia intestinale. Al basale, infatti, il 39,9% dei pazienti presentava manifestazioni extraintestinali attive, un problema tutt’altro che secondario nella malattia di Crohn.
Alla settimana 12 la completa risoluzione di queste manifestazioni è stata osservata nel 53,5% dei pazienti; alla settimana 24 la percentuale è salita al 65,7%. Il beneficio è apparso particolarmente evidente per le manifestazioni articolari, di gran lunga le più frequenti, con una risoluzione passata dal 59% al 68,6%. Per quelle cutanee, il miglioramento è risultato più progressivo: risoluzione completa nel 28,6% a 12 settimane e nel 58,8% a 24 settimane.
Si tratta di un elemento clinicamente importante perché la gestione della malattia di Crohn non può più essere interpretata esclusivamente attraverso il controllo dei sintomi gastrointestinali. In pazienti complessi, la possibilità di incidere contemporaneamente sulla componente intestinale e sulle manifestazioni sistemiche può rappresentare un elemento rilevante nella scelta e nel posizionamento della terapia.
Lo studio ha inoltre cercato di individuare chi avesse maggiori probabilità di non raggiungere la remissione. L’ analisi multivariata ha identificato nel più elevato Harvey-Bradshaw Index (HBI) al basale il principale predittore indipendente di mancata remissione. Al contrario, nella valutazione univariata non è emersa un’associazione significativa con sesso, fumo, malattia penetrante, manifestazioni extraintestinali, BMI, fistole perianali attive, PCR, calprotectina o esposizione a più di due precedenti terapie avanzate. Un’indicazione che, pur richiedendo ulteriori conferme, suggerisce quanto il carico clinico di malattia al momento dell’avvio della terapia possa incidere sull’esito.
Sicurezza e persistenza: oltre il 90% ancora in trattamento a 24 settimane
In una terapia sistemica che agisce sulla via JAK, il dato di efficacia deve inevitabilmente essere letto insieme a quello sulla sicurezza. Anche sotto questo profilo, nei primi sei mesi UPGRADE-CD offre indicazioni rassicuranti, pur con la prudenza imposta dalla durata ancora relativamente breve dell’osservazione.
La persistenza stimata in terapia è stata del 97,1% alla settimana 12 e del 92% alla settimana 24. Limitando l’analisi alle interruzioni dovute a fallimento terapeutico, la persistenza saliva rispettivamente al 98,8% e al 95,2%. Entro sei mesi hanno sospeso upadacitinib 44 pazienti, pari all’11,3%: il 7,2% per fallimento terapeutico, il 3,1% per eventi avversi e l’1% per decisione del paziente.
Gli eventi avversi più comuni sono stati quelli cutanei, soprattutto acne ed eruzioni acneiformi, seguiti dalle infezioni, generalmente lievi e prevalentemente a carico delle alte vie respiratorie o riconducibili a herpes simplex. Tra le anomalie di laboratorio sono state osservate soprattutto ipercolesterolemia/dislipidemia e alterazioni degli enzimi epatici. Nel periodo di osservazione non sono stati registrati eventi cardiovascolari maggiori, tromboembolismo venoso o neoplasie.
Quest’ultimo dato, tuttavia, non deve essere sovrainterpretato. Gli stessi autori ricordano che 24 settimane non sono sufficienti per valutare adeguatamente eventi a lunga latenza come MACE, tromboembolismo venoso e tumori. Sarà quindi il follow-up a 12 mesi e oltre della coorte UPGRADE-CD a fornire indicazioni più solide sulla sicurezza nel lungo periodo.
Una nuova conferma dal “mondo reale”, ma la partita del lungo periodo resta aperta
UPGRADE-CD aggiunge un tassello importante al posizionamento di upadacitinib nella malattia di Crohn moderata-severa. La forza dello studio risiede soprattutto nella sua natura prospettica e multicentrica, nell’inclusione di centri accademici e non accademici e nelle dimensioni di una delle più ampie coorti real-world finora studiate.
Il dato centrale è difficile da ignorare: in una popolazione complessa, nella quale quasi un paziente su due aveva già fallito più di due terapie avanzate, oltre la metà dei pazienti eleggibili ha raggiunto la remissione clinica, con un beneficio mantenuto fino a sei mesi. A questo si associano l’effetto steroid-sparing, la riduzione dei biomarcatori, risultati endoscopici apprezzabili e, soprattutto, un interessante controllo delle manifestazioni extraintestinali.
Non mancano i limiti. Il follow-up si ferma a 24 settimane; endoscopia e calprotectina erano disponibili soltanto in sottogruppi della popolazione; non è stata effettuata una lettura centralizzata delle immagini endoscopiche e le manifestazioni extraintestinali e la malattia perianale sono state valutate pragmaticamente dai singoli gastroenterologi. Inoltre, il confronto tra induzione standard ed estesa risente di un importante confondimento per indicazione e non può quindi essere interpretato come un confronto diretto tra strategie terapeutiche.
Il quadro che emerge, dunque, non chiude la discussione ma la sposta in avanti. I dati italiani confermano upadacitinib come un’opzione efficace e complessivamente ben tollerata anche dopo il fallimento di altre terapie avanzate; ora occorrerà capire quanto queste remissioni siano durevoli, quale sia il profilo di sicurezza nel lungo periodo e, soprattutto, se l’impiego più precoce del farmaco possa produrre risultati ancora migliori. Sono proprio queste alcune delle domande che il proseguimento di UPGRADE-CD e nuovi studi prospettici dovranno affrontare.
Brigida Barberio et al., Real-World Effectiveness and Safety of Upadacitinib in Patients With Crohn’s Disease-A Multicentre Prospective Study From the Italian Group for the Study of Inflammatory Bowel Diseases (IG-IBD) Aliment Pharmacol Ther. 2026 Sep 10.
doi: 10.1111/apt.70970. Online ahead of print.