Upadacitinib apre una nuova prospettiva nel Crohn perianale: maggiori benefici nei pazienti mai trattati con anti-TNF e nelle fasi precoci di malattia
Una nuova analisi multicentrica real-world evidenzia il potenziale di upadacitinib nei pazienti adulti con malattia di Crohn perianale, una delle manifestazioni più difficili da trattare. Lo studio retrospettivo pubblicato su Clinical Gastroenterology and Hepatology mostra una risposta clinica nel 45,5% dei pazienti dopo circa 6 mesi, con risultati particolarmente favorevoli nei soggetti mai esposti agli anti-TNF e con una durata più breve della malattia. Miglioramenti sono stati osservati anche alla risonanza magnetica, suggerendo un possibile ruolo del trattamento precoce.
Una risposta significativa in una delle forme più complesse della malattia di Crohn
La malattia di Crohn perianale rappresenta ancora oggi una delle sfide più rilevanti nella gestione delle malattie infiammatorie croniche intestinali. La presenza di fistole, dolore, secrezioni persistenti e complicanze locali può incidere profondamente sulla qualità di vita dei pazienti e spesso richiede un approccio multidisciplinare che combina terapie farmacologiche avanzate e interventi chirurgici.
In questo scenario, nuovi dati real-world suggeriscono che upadacitinib, inibitore selettivo della Janus chinasi (JAK), possa offrire benefici clinici rilevanti, soprattutto quando utilizzato prima nella storia terapeutica del paziente. Secondo questo nuovo studio, quasi la metà degli adulti con Crohn perianale attivo trattati con upadacitinib ha raggiunto una risposta clinica dopo un follow-up mediano di 6 mesi.
L’analisi ha incluso 125 pazienti adulti trattati in 10 centri del Nord America. La popolazione dello studio era composta per il 56% da uomini, con un’età mediana di 33 anni. Oltre tre quarti dei partecipanti (77,4%) avevano già ricevuto in precedenza una terapia con farmaci anti-TNF, mentre il 48% presentava fistole complesse, confermando la difficoltà clinica della popolazione valutata.
Il risultato principale dello studio era rappresentato dalla risposta clinica, definita come una riduzione di almeno 3 punti nel Perianal Disease Activity Index (PDAI), uno strumento utilizzato per valutare l’attività della malattia perianale considerando aspetti come dolore, secrezioni, limitazione delle attività quotidiane e caratteristiche delle lesioni.
Al primo controllo, effettuato dopo una mediana di circa 6 mesi, il 45,5% dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica, mentre il 39,4% ha ottenuto una remissione clinica. Si tratta di risultati considerati incoraggianti in un contesto terapeutico storicamente difficile, dove la risposta ai farmaci avanzati tende spesso a essere inferiore rispetto ad altre manifestazioni della malattia di Crohn.
Parakkal Deepak, co-direttore dell’IBD Center e direttore della ricerca clinica e traslazionale nella divisione di gastroenterologia della Washington University School of Medicine di St. Louis, ha sottolineato come nella malattia di Crohn si parli spesso di un “tetto terapeutico” del 40-50% per molti farmaci. Tuttavia, nei pazienti con malattia perianale refrattaria questo limite tende a essere ancora più basso, generalmente intorno al 30-35%.
Alla luce di queste difficoltà, una risposta clinica superiore al 45% rappresenta quindi un segnale rilevante, soprattutto considerando che molti dei pazienti inclusi avevano già ricevuto altre terapie avanzate.
Il vantaggio maggiore emerge nei pazienti anti-TNF naive e trattati precocemente
Uno degli aspetti più interessanti dello studio riguarda l’identificazione dei pazienti che sembrano beneficiare maggiormente del trattamento. I ricercatori hanno osservato infatti una risposta clinica significativamente più elevata nei soggetti che non avevano mai ricevuto una terapia anti-TNF rispetto a quelli precedentemente esposti a questa classe di farmaci.
Nei pazienti anti-TNF naive, la percentuale di risposta clinica è stata pari al 66,7%, rispetto al 33,3% osservato nei pazienti già trattati con anti-TNF. Questo dato suggerisce che il posizionamento terapeutico di upadacitinib potrebbe avere un ruolo importante e che l’utilizzo prima dell’esaurimento di altre opzioni farmacologiche potrebbe consentire risultati migliori.
Un altro elemento chiave riguarda la durata della malattia. I pazienti con una storia più breve di Crohn perianale, definita nello studio come inferiore a 2 anni, hanno mostrato tassi di risposta superiori rispetto a quelli con una durata maggiore della patologia (54,7% contro 33,3%).
Secondo Deepak, questo rappresenta uno degli aspetti più innovativi dell’analisi. Sebbene nella malattia di Crohn sia già noto che una durata più lunga della patologia possa essere associata a una minore probabilità di risposta alle terapie avanzate, pochi dati avevano documentato in modo specifico questa relazione nel sottogruppo dei pazienti con coinvolgimento perianale trattati con upadacitinib.
“Non ricordo studi precedenti che abbiano mostrato un’associazione tra durata della malattia perianale e risposta a questo trattamento”, ha spiegato Deepak, evidenziando come il dato possa rafforzare l’importanza di intervenire tempestivamente.
Lo studio ha inoltre mostrato miglioramenti in diversi domini del PDAI. In particolare, sono stati riportati benefici sulle secrezioni nel 59,6% dei pazienti, sul dolore e sulla limitazione delle attività quotidiane nel 56,6%, sul grado di indurimento dei tessuti nel 44,4% e sulla limitazione dell’attività sessuale nel 36,4%. Miglioramenti relativi alla tipologia di malattia perianale sono stati osservati nel 16,2% dei casi.
Durante il periodo di osservazione, il 13,1% dei pazienti ha avuto necessità di un intervento chirurgico per la malattia perianale e il 5,1% è stato ricoverato. Inoltre, circa un quinto dei pazienti (20,2%) ha ottenuto una riduzione superiore al 50% della proteina C-reattiva (CRP), un indicatore biologico di infiammazione.
I dati di risonanza magnetica confermano un miglioramento delle fistole
Un elemento particolarmente rilevante dello studio riguarda la valutazione radiologica attraverso risonanza magnetica pelvica, un parametro fondamentale nella gestione delle fistole perianali. Sebbene precedenti analisi post-hoc degli studi di fase 3 avessero già suggerito l’efficacia di upadacitinib nella malattia di Crohn perianale, erano ancora limitati i dati real-world e soprattutto quelli relativi agli endpoint radiologici.
Tra i 78 pazienti che disponevano di dati di follow-up con risonanza magnetica pelvica, il 55,1% ha mostrato un miglioramento radiologico, mentre l’11,5% ha raggiunto una guarigione completa delle lesioni osservabili all’imaging.
Secondo gli autori, questi risultati aggiungono informazioni importanti perché la guarigione radiologica rappresenta un obiettivo più ambizioso rispetto alla sola riduzione dei sintomi. Nella malattia perianale, infatti, la chiusura esterna di una fistola non sempre corrisponde alla completa risoluzione dell’infiammazione interna, motivo per cui la risonanza magnetica è sempre più considerata uno strumento essenziale per valutare la risposta profonda alla terapia.
Deepak ha sottolineato che, nonostante la durata del follow-up sia ancora limitata, i risultati ottenuti sono stati superiori alle aspettative, soprattutto considerando la complessità della popolazione trattata. Il dato relativo alla guarigione completa documentata alla risonanza magnetica potrebbe contribuire a orientare le decisioni terapeutiche future.
Gli autori hanno comunque evidenziato alcune limitazioni dello studio. La natura osservazionale retrospettiva può introdurre possibili bias, mentre il follow-up relativamente breve non consente ancora di stabilire la durata della risposta nel lungo periodo. Inoltre, i dati di risonanza magnetica erano disponibili soltanto per poco più della metà dei pazienti e l’assenza di un gruppo di controllo impedisce un confronto diretto con altre strategie terapeutiche.
Intervenire prima potrebbe fare la differenza nel Crohn perianale
I risultati dello studio suggeriscono che upadacitinib possa rappresentare una nuova opzione terapeutica promettente per i pazienti adulti con malattia di Crohn perianale, soprattutto quando impiegato nelle fasi iniziali del percorso di cura e nei soggetti non precedentemente esposti agli anti-TNF.
La maggiore probabilità di risposta nei pazienti con durata di malattia inferiore ai 2 anni rafforza il concetto di una possibile “finestra terapeutica” nella quale un intervento più precoce potrebbe migliorare gli esiti clinici.
Sebbene siano necessari ulteriori studi prospettici e con follow-up più lunghi per confermare questi risultati e definire meglio il posizionamento del farmaco, i dati real-world mostrano segnali incoraggianti: una risposta clinica nel 45,5% dei pazienti, remissione in quasi il 40% e miglioramenti radiologici in oltre la metà dei casi valutabili.
In una manifestazione della malattia di Crohn tradizionalmente difficile da controllare, upadacitinib potrebbe quindi ampliare le possibilità terapeutiche, con un beneficio particolarmente evidente nei pazienti trattati più precocemente.
Jalpa Devi et al., Real-World Effectiveness of Upadacitinib for Perianal Crohn’s Disease: A Multicenter Retrospective Study Clin Gastroenterol Hepatol. 2026 May 15:S1542-3565(26)00332-0.
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