Sclerosi multipla: l’inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi) fenebrutinib ha dimostrato una superiorità significativa rispetto a teriflunomide
L’inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi) fenebrutinib ha dimostrato una superiorità significativa rispetto a teriflunomide sugli esiti clinici e radiologici, segnando la prima vera affermazione per una classe farmacologica che, nella sclerosi multipla (SM), aveva finora accumulato risultati incerti o negativi.
I dati provenienti da due studi randomizzati di fase 3 mostrano che fenebrutinib, caratterizzato da una penetranza nel sistema nervoso centrale e da meccanismi d’azione innovativi, offre una protezione superiore contro le recidive e l’attività di malattia alla risonanza magnetica rispetto al comparatore attivo.
Secondo Jacqueline A. Nicholas, direttrice del programma di ricerca sulla SM e della fellowship in neuroimmunologia presso OhioHealth, Toledo, fenebrutinib rappresenta “il primo e unico trattamento orale a dimostrare efficacia lungo l’intero continuum della malattia”, un’affermazione che riflette la portata dei risultati ottenuti.
Dagli studi FENhance alla conferma di un’efficacia robusta
I due studi gemelli FENhance 1 e FENhance 2 costituiscono la seconda valutazione di fenebrutinib nella SM recidivante. Il trial FENtrepid, presentato all’ACTRIMS Forum 2026, aveva già documentato la non inferiorità del farmaco rispetto a ocrelizumab, l’unica terapia con indicazione specifica per la SM recidivante. I nuovi dati, presentati come late breaker al CMSC 2026 e anticipati all’AAN 2026, consolidano ulteriormente il profilo del farmaco.
Nei due studi, pazienti tra 18 e 55 anni con diagnosi di SM recidivante e punteggio EDSS fino a 5.5 sono stati randomizzati a fenebrutinib 200 mg due volte al giorno o teriflunomide 14 mg una volta al giorno, con placebo corrispondenti per mantenere il doppio cieco. FENhance 1 ha arruolato 346 pazienti e FENhance 2 ne ha arruolati 351, con gruppi ben bilanciati per età, attività di malattia, EDSS basale e altre variabili rilevanti. Il tempo mediano dall’esordio dei sintomi era di circa 3,5 anni, mentre la diagnosi risaliva mediamente a 1 anno.
L’endpoint primario, il tasso annualizzato di recidiva (ARR) dopo almeno 96 settimane, ha mostrato una riduzione del 51,1% con fenebrutinib rispetto a teriflunomide in FENhance 1 (0,061 vs 0,125; P < 0,001) e del 58,5% in FENhance 2 (0,054 vs 0,13; P < 0,00001). L’effetto risultava ancora più marcato nei pazienti sotto i 40 anni e in quelli con lesioni captanti gadolinio al basale, indicatore di maggiore attività infiammatoria.
Impatto radiologico e progressione della disabilità
Fenebrutinib ha esercitato un controllo nettamente superiore sull’attività di malattia alla risonanza magnetica. Rispetto a teriflunomide, ha ridotto le nuove lesioni T1 captanti gadolinio del 70,7% in FENhance 1 e del 77,6% in FENhance 2, mentre le nuove o ingrandite lesioni T2 sono diminuite rispettivamente del 76,0% e dell’82,5% (tutti P < 0,0001).
L’analisi combinata dei due studi ha evidenziato una riduzione relativa del 16% del rischio di progressione della disabilità confermata a 12 settimane (HR 0,84; IC 95% 0,71–0,99). Tra i singoli componenti della progressione, il beneficio più evidente è stato osservato nel Nine-Hole Peg Test, suggerendo un impatto rilevante sulla funzione degli arti superiori.
Sicurezza: segnali gestibili ma con elementi da monitorare
Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile tra i due trattamenti, con tassi simili di infezioni totali e gravi. Tuttavia, un numero maggiore di pazienti ha interrotto fenebrutinib per eventi avversi rispetto a teriflunomide (54 vs 41). Sono stati riportati sette eventi fatali nel braccio fenebrutinib contro uno nel braccio teriflunomide, senza però un meccanismo comune evidente: le cause includevano condizioni preesistenti, infezioni, incidenti e suicidi.
Nicholas ha sottolineato che gli eventi tipicamente associati ai BTKi — infezioni, emorragie, neoplasie, nausea — si sono verificati con frequenze simili nei due gruppi, suggerendo un profilo di rischio coerente con la classe ma non aggravato.
Un BTK inibitore diverso dagli altri
I risultati di FENtrepid avevano già indicato la non inferiorità rispetto a ocrelizumab sulla progressione della disabilità a 12 mesi, aprendo la possibilità di un’alternativa orale a una terapia infusiva consolidata. Analisi post hoc suggerivano persino una potenziale superiorità su un endpoint composito modificato basato su EDSS e Nine-Hole Peg Test.
Fenebrutinib sembra distinguersi dagli altri BTKi grazie alla sua progettazione: un inibitore non covalente, altamente selettivo, con ottimizzazione farmacocinetica e farmacodinamica e capacità di penetrare il SNC. Questo lo differenzia da molecole che, come tolebrutinib nel trial PERSEUS, non hanno raggiunto gli endpoint primari, portando alla sospensione delle estensioni in aperto.
Tra prudenza e ottimismo
Alla luce dei risultati, Amy Perrin Ross, specialista indipendente della SM presso il Loyola University Medical Center e presidente del comitato scientifico del CMSC 2026, ha espresso un cauto entusiasmo. Ha ricordato come le aspettative sui BTKi fossero elevate sin dall’inizio, ma spesso disattese. Per questo, pur riconoscendo la solidità dei dati, invita a mantenere un approccio realistico.
Con due studi di fase 3 positivi nella SM recidivante, Ross ritiene probabile che un BTKi ottenga finalmente l’approvazione regolatoria. Fenebrutinib appare dunque come il candidato più promettente, purché si continui a valutare con attenzione il suo profilo di sicurezza e il suo posizionamento terapeutico.
Fonte:
Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC) 2026 Annual Meeting, Charlotte NC