Pubblicati sulla rivista The Lancet Respiratory Medicine i risultati di uno studio di fase 2A sull’impiego di taladegib (noto anche con la sigla ENV-101) in pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica
Sono stati presentati al congresso ERS e, contemporaneamente, pubblicati sulla rivista The Lancet Respiratory Medicine i risultati di uno studio di fase 2A sull’impiego di taladegib (noto anche con la sigla ENV-101) in pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF).
Dallo studio è emerso che l’inibitore selettivo della via di segnalazione Hedgehog ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e segnali preliminari di efficacia in pazienti affetti dalla malattia, suggerendo un potenziale beneficio antifibrotico e confermando la rilevanza di questo meccanismo biologico come nuovo target terapeutico.
Razionale e disegno dello studio
L’IPF è una malattia cronica e progressiva, caratterizzata da un rimodellamento irreversibile del parenchima polmonare e da un’eccessiva deposizione di matrice extracellulare, con prognosi sfavorevole nonostante i trattamenti attualmente disponibili, pirfenidone e nintedanib.
Tra i meccanismi alla base della IPF, la via Hedgehog (Hh) svolge un ruolo centrale nella regolazione di proliferazione, differenziazione e sopravvivenza cellulare. I ligandi Shh, Ihh e Dhh legano il recettore PTCH1, liberando l’inibizione su SMO e attivando i fattori GLI che regolano geni coinvolti nella produzione di collagene e matrice extracellulare. Nella IPF, la via Hedgehog è patologicamente attiva nei fibroblasti e miofibroblasti, favorendo la proliferazione cellulare e la deposizione di collagene. L’inibizione di SMO ha mostrato effetti antifibrotici in modelli preclinici. Su queste basi è stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di fase 2A per valutare sicurezza ed efficacia preliminare di Taladegib, un inibitore selettivo di Hedgehog, somministrato a 200 mg/die in pazienti con IPF con pattern UIP definito o probabile alla tomografia computerizzata a risoluzione elevata.
L’endpoint primario era rappresentato dalla sicurezza, mentre gli endpoint secondari comprendevano la variazione della capacità vitale forzata (FVC) e dei parametri radiologici quantitativi a 12 settimane, seguite da un periodo di follow-up di sicurezza di sei settimane.
Risultati principali
Tra il 12 agosto 2021 e il 28 luglio 2023, sono stati arruolati 41 pazienti. Ventuno pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con taladegib — 3 donne (14%) e 18 uomini (86%) — mentre 20 pazienti sono stati assegnati al gruppo placebo (4 donne [20%] e 16 uomini [80%]).
I pazienti arruolati presentavano caratteristiche demografiche e cliniche tipiche della popolazione con IPF, prevalentemente di sesso maschile e di età compresa tra i 65 e i 75 anni, con una quota in trattamento concomitante con pirfenidone.
Dall’analisi dei dati è emerso che tutti gli eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) considerati possibili o probabilmente correlati al farmaco erano di grado 1 o 2, prevalentemente lievi o moderati, e nessuno è stato classificato come grave.
Gli eventi avversi più comuni nel gruppo taladegib sono stati la disgeusia (12/21, 57%), i crampi muscolari (12/21, 57%) e l’alopecia (11/21, 52%). Non si sono verificati decessi durante lo studio.
Dal punto di vista dell’efficacia, i pazienti trattati con taladegib hanno mostrato un miglioramento rispetto al basale nella capacità vitale forzata (FVC) e in diversi parametri quantitativi valutati tramite HRCT. Le differenze tra i gruppi tra il basale e la settimana 12 hanno favorito taladegib per tutte le misure di efficacia, inclusa la % di FVC predetta (incremento di 3,95%; IC95%: 0,31–7,6%; p=0,035), la capacità polmonare totale misurata con HRCT (incremento di 257 mL; IC95%: 86,8–427,2 mò; p=0,004) e la % di malattia interstiziale polmonare quantitativa (riduzione del 7,5%; IC95%: da -18,3 a -0,56; p=0,047).
Confermando i dati precedenti, la FVC nei pazienti trattati ha mostrato un miglioramento stabile durante le 12 settimane, mentre il gruppo placebo ha registrato il consueto declino.
Le analisi di imaging quantitativo hanno evidenziato un aumento della capacità polmonare totale e una riduzione del volume vascolare polmonare, del grado di fibrosi e delle aree a ground-glass (aree di opacità polmonare parziale, diffusa o focale, visibili mediante HRCT) coerenti con un effetto antifibrotico del farmaco.
Conclusioni
Nel complesso, i risultati dello studio hanno mostrato che taladegib presenta un buon profilo di tollerabilità e segnali preliminari di efficacia nei pazienti con IPF.
Questi risultati suffragano il razionale biologico dell’inibizione della via Hedgehog come strategia terapeutica innovativa e indicano un potenziale beneficio clinico nel rallentare la progressione della malattia.
Attualmente, è in corso uno studio di fase 2B volto a confermare l’efficacia e la sicurezza di taladegib in una popolazione più ampia di pazienti.
Bibliografia
Maher T et al. Taladegib for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (ENV-IPF-101): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2025
Leggi