Una sola infusione per spegnere alla radice la causa di una malattia genetica rara e fatale. È la promessa di nexiguran ziclumeran (nex-z), la terapia sperimentale per l’amiloidosi
Una sola infusione per spegnere alla radice la causa di una malattia genetica rara e fatale. È la promessa di nexiguran ziclumeran (nex-z), la terapia sperimentale basata su CRISPR-Cas9 che ha appena mostrato risultati clinici sorprendenti nei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia (ATTRv-PN).
I dati, appena pubblicati sul New England Journal of Medicine, segnano una tappa fondamentale nella medicina di precisione: una singola somministrazione di Nex-z ha ridotto in modo profondo e duraturo i livelli della proteina patologica TTR, mantenendo nel tempo stabilità neurologica e buona tollerabilità.
Una malattia rara e devastante
L’ATTRv-PN è una patologia ereditaria in cui una forma mutata della proteina transtiretina (TTR) si deposita nei nervi periferici e in altri tessuti, causando progressiva perdita di sensibilità, debolezza muscolare e gravi danni multisistemici.
Fino a pochi anni fa, la diagnosi equivaleva a una condanna: i trattamenti disponibili potevano rallentare la malattia, ma non eliminarne la causa. È qui che entra in gioco l’editing genetico, con l’obiettivo non di contenere il danno, ma di bloccarlo all’origine, intervenendo direttamente sul gene responsabile.
I progressi nelle cure
Negli ultimi anni, la terapia dell’amiloidosi ATTR ha compiuto passi da gigante, aprendo la strada a strategie sempre più mirate. Oltre ai trial di gene editing con CRISPR-Cas9 (come Nexiguran/Ziclumeran, che mira a silenziare in modo permanente il gene TTR negli epatociti), sono oggi disponibili o in fase avanzata di sviluppo diverse opzioni terapeutiche:
Stabilizzatori della transtiretina (TTR), come tafamidis e il più recente acoramidis, progettato per legare con maggiore affinità la TTR e stabilizzarla in forma tetramerica, con l’obiettivo di ridurre ulteriormente la formazione di fibrille amiloidi e migliorare la tollerabilità a lungo termine.
Terapie di silenziamento genico (RNAi e antisenso), tra cui patisiran, vutrisiran, inotersen ed eplontersen, capaci di ridurre la produzione epatica di TTR e già approvate o in via di approvazione per diverse varianti ereditarie (ATTRv).
Agenti “anti-fibrille” come PRX004 (NNC6019), che mirano a rimuovere i depositi amiloidi già formati, aprendo la strada a una possibile regressione del danno d’organo.
Approcci combinati e personalizzati, che integrano stabilizzatori, silenzianti e immunoterapie per ottenere non solo la stabilizzazione, ma una vera remissione funzionale della malattia.
Come funziona Nex-z: “spegnere” il gene difettoso
Nexiguran ziclumeran utilizza la tecnologia CRISPR-Cas9 per modificare in vivo – cioè direttamente all’interno del corpo – il Dna delle cellule epatiche. Il sistema guida l’enzima Cas9 fino al gene TTR, tagliandolo e disattivandolo in modo selettivo.
Il risultato è una drastica riduzione della produzione di transtiretina nel sangue e, di conseguenza, una minore formazione dei depositi tossici nei tessuti.
Si tratta di un approccio rivoluzionario: un’unica infusione endovenosa può teoricamente ottenere un effetto permanente, evitando la necessità di trattamenti cronici o ripetuti.
I risultati dello studio: riduzione del 90% della TTR e stabilità clinica
Nel trial di fase I, condotto su 36 pazienti, il trattamento ha prodotto risultati notevoli.
Già dopo 28 giorni, i livelli di TTR nel sangue erano scesi in media del 90%, una riduzione che si è mantenuta costante fino a due anni di follow-up (–92%).
Dal punto di vista clinico, la maggioranza dei pazienti ha mostrato stabilità o miglioramento dei punteggi neurologici e funzionali:
• Il punteggio mNIS+7, che misura la gravità della neuropatia, si è ridotto di 8,5 punti rispetto al basale.
• I livelli di neurofilamento light chain (NfL), marker di danno neuronale, si sono abbassati di circa 9 pg/mL.
• Anche il modified BMI, che tiene conto dello stato nutrizionale, è migliorato in media di 24,7 unità.
A 24 mesi, 29 pazienti avevano mantenuto stabile lo stadio di malattia e 5 mostravano un miglioramento oggettivo. Solo due hanno presentato un peggioramento significativo.
Sicurezza e tollerabilità: profilo gestibile e coerente
Sul fronte della sicurezza, Nex-z si è dimostrato nel complesso ben tollerato.
Le reazioni più frequenti sono state lievi e transitorie, come eventi da infusione (in 21 pazienti), riduzione dei livelli di tiroxina senza segni clinici di ipotiroidismo (in 8 casi) e mal di testa (in 4).
Undici pazienti hanno riportato eventi avversi seri, ma solo uno è deceduto per progressione cardiaca della malattia – un evento non correlato direttamente al trattamento – e un altro ha interrotto lo studio per peggioramento motorio.
Il profilo di sicurezza è in linea con quello di altre terapie geniche sperimentali e non ha mostrato segnali inattesi di tossicità.
L’editing genico entra in clinica
Nex-z è sviluppato da Intellia Therapeutics in collaborazione con Regeneron Pharmaceuticals, due pionieri dell’editing genetico.
La terapia ha già ottenuto lo status RMAT (Regenerative Medicine Advanced Therapy) da parte della FDA, che consente percorsi di sviluppo accelerati per le terapie innovative a potenziale trasformativo.
Intellia ha avviato anche il programma di fase III MAGNITUDE-2, mentre un secondo studio esplora l’impiego della stessa tecnologia nella forma cardiaca dell’amiloidosi da transtiretina (ATTR-CM).
«È la prima volta che un approccio di editing genetico in vivo mostra un effetto clinicamente significativo e duraturo in una malattia umana», ha commentato Julian Gillmore, autore principale dello studio e direttore del National Amyloidosis Centre di Londra.
Una nuova frontiera della medicina
L’idea di correggere o disattivare geni difettosi direttamente nell’organismo, con una sola infusione, rappresenta una delle più grandi rivoluzioni nella storia della medicina moderna.
Nex-z non è ancora una cura definitiva, ma i risultati pubblicati aprono scenari concreti: un “one-shot treatment” in grado di fermare la malattia alla radice, liberando i pazienti da terapie croniche e dal continuo declino neurologico.
Molti interrogativi restano aperti: Quanto durerà l’effetto nel lungo termine? Ci saranno rischi imprevisti a distanza di anni? Quanto sarà accessibile una terapia di questo tipo?
Ma una cosa è certa: l’editing genetico è uscito dai laboratori per entrare nella clinica, e nexiguran ziclumeran ne è la prova tangibile.
Gillmore JD, Gane E, Täubel J, et al. Nexiguran Ziclumeran Gene Editing in Hereditary ATTR with Polyneuropathy. N Engl J Med. 2025 Oct 9;393(14):1375-1386. doi:10.1056/NEJMoa2510209
Link NEJM: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2510209