Impiego di Guselkumab nella malattia di Crohn: arrivano nuovi importanti risultati su Lancet dagli studi GALAXI-2 e GALAXI-3
Nonostante i progressi nelle terapie biologiche, molti pazienti affetti da malattia di Crohn moderata-grave continuano a vivere con un controllo subottimale della malattia. Gli studi di fase 3 GALAXI-2 e GALAXI-3 hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del guselkumab, un inibitore dell’IL-23, somministrato per via endovenosa nella fase d’induzione e per via sottocutanea nella fase di mantenimento. I risultati, pubblicati sulla rivista Lancet, mostrano una netta superiorità rispetto al placebo e ottimi profili di efficacia clinica ed endoscopica fino a 48 settimane.
Una sfida terapeutica ancora aperta
La malattia di Crohn è una patologia infiammatoria cronica e progressiva del tratto gastrointestinale, con lesioni transmurali dislocate in modo irregolare dalla bocca all’ano. Nonostante l’introduzione delle terapie biologiche un’ampia percentuale di pazienti presenta un controllo insoddisfacente della malattia. Gli approcci terapeutici tradizionali (corticosteroidi, azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) continuano ad essere largamente utilizzati, ma sono associati a risposte incomplete, effetti collaterali significativi e frequente perdita di efficacia nel tempo.
Secondo le linee guida STRIDE-II, il raggiungimento della guarigione endoscopica è oggi considerato un obiettivo chiave nella gestione clinica. In questo contesto, emergono nuove terapie mirate come guselkumab, un anticorpo monoclonale in grado di inibire selettivamente la subunità p19 dell’interleuchina 23 (IL-23), molecola chiave nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali.
Guselkumab, meccanismo d’azione duale
Guselkumab è un anticorpo completamente umano che si distingue per il suo meccanismo d’azione duale: gli autori del lavoro evidenziano che guselkumab oltre a neutralizzare potentemente l’IL-23, si lega al recettore CD64, espresso sulle cellule che producono questa citochina. Questo lo rende unico rispetto ad altri inibitori della subunità p19. Inizialmente approvato per il trattamento della colite ulcerosa nel 2024, è oggi oggetto di estese ricerche per la sua efficacia nella malattia di Crohn.
Il programma GALAXI: tre studi per una risposta concreta
Il programma GALAXI comprende tre studi clinici randomizzati e controllati, tra cui GALAXI-2 e GALAXI-3, progettati per valutare efficacia e sicurezza del guselkumab in pazienti adulti con malattia di Crohn attiva moderata-grave. Entrambi gli studi hanno seguito un disegno identico, con doppio cieco, trattamento sequenziale (induzione + mantenimento), confronto attivo con ustekinumab e gruppo placebo.
I pazienti (n=1048) sono stati assegnati casualmente a uno dei seguenti regimi:
1. Guselkumab 200 mg EV alle settimane 0, 4, 8 → 200 mg SC ogni 4 settimane (settimane 12–44)
2. Guselkumab 200 mg EV alle settimane 0, 4, 8 → 100 mg SC ogni 8 settimane (settimane 16–40)
3. Ustekinumab (circa 6 mg/kg EV) → 90 mg SC ogni 8 settimane
4. Placebo EV
Alla settimana 12, i pazienti che non avevano risposto al placebo ricevevano terapia di salvataggio con ustekinumab in cieco.
Endpoint e criteri di valutazione
Gli endpoint coprimari erano due la risposta clinica alla settimana 12 e remissione clinica alla settimana 48; la risposta clinica alla settimana 12 e risposta endoscopica alla settimana 48.
Il punteggio endoscopico utilizzato era il Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD). L’analisi primaria è stata condotta su 1021 pazienti che soddisfacevano i criteri SES-CD.
Risultati principali: guselkumab supera placebo e ustekinumab
In entrambi gli studi, le due formulazioni di guselkumab (200 mg e 100 mg) hanno mostrato una netta superiorità rispetto al placebo per entrambi gli endpoint coprimari.
In GALAXI-2, la remissione clinica alla settimana 48 in combinazione con risposta clinica alla settimana 12 è stata ottenuta dal 55% dei pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg rispetto al 49% nel gruppo guselkumab 100 mg e al 12% nel gruppo placebo (Differenza aggiustata: +43% e +38% rispettivamente; p<0,0001).
In GALAXI-3, la remissione clinica alla settimana 48 + risposta clinica alla settimana 12 sono state raggiunte dal 48% dei pazienti in guselkumab 200 mg rispetto al 47% trattati con guselkumab 100 mg e dal 13% del gruppo placebo (Differenze: +35% e +34%; p<0,0001).
Risposta endoscopica alla settimana 48
In GALAXI-2 la risposta endoscopica alla settimana 48 è stata raggiunta dal 38% dei partecipanti al gruppo guselkumab 200 mg, dal 39% del gruppo guselkumab 100 mg e dal 5% dei trattati con placebo.
Mentre in GALAXI-3 le percentuali per lo stesso obiettivo sono state: 36% (guselkumab 200 mg); 34% (guselkumab 100 mg); 6% (placebo).
Tutte le differenze rispetto al placebo sono risultate statisticamente significative (p<0,0001), con un miglioramento clinicamente rilevante anche rispetto al gruppo ustekinumab.
Confronto con ustekinumab
Le analisi prespecificate e controllate per la molteplicità del dataset aggregato degli studi GALAXI-2 e GALAXI-3 hanno mostrato che entrambi i regimi di trattamento con guselkumab sono risultati statisticamente superiori a ustekinumab alla settimana 48 per diversi endpoint chiave: risposta endoscopica, remissione endoscopica, remissione clinica combinata con risposta endoscopica e remissione profonda (remissione clinica più remissione endoscopica).
Tuttavia, per quanto riguarda il raggiungimento della remissione clinica alla settimana 48, guselkumab non ha mostrato una differenza statisticamente significativa rispetto a ustekinumab. In particolare, i tassi di remissione clinica erano del 70% nel gruppo guselkumab 200 mg (differenza aggiustata: 7%) e del 65% nel gruppo 100 mg (differenza aggiustata: 3%), rispetto al 63% con ustekinumab. Gli endpoint successivi non sono stati formalmente testati nel contesto del controllo della molteplicità.
L’efficacia di guselkumab è risultata costante in sottogruppi prespecificati, inclusi pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie biologiche precedenti e pazienti naive a tali terapie. Nei soggetti con fallimento delle terapie biologiche, il gruppo guselkumab 200 mg ha mostrato un miglioramento rispetto a ustekinumab per: risposta endoscopica (+15%), remissione endoscopica (+8%), combinazione remissione clinica e risposta endoscopica (+15%), remissione profonda (+7%) e remissione clinica (+12%). Risultati simili sono stati osservati nel gruppo guselkumab 100 mg.
Sicurezza: un profilo favorevole
Gli eventi avversi gravi sono risultati numericamente inferiori nei gruppi trattati con guselkumab rispetto a ustekinumab e placebo: 7% nel gruppo guselkumab 200 mg; 11% nel gruppo guselkumab 100 mg; 12% nel gruppo ustekinumab; 15% nel gruppo placebo.
Non sono stati riportati decessi in nessuno dei gruppi. L’incidenza di eventi avversi per 100 anni-persona è risultata anch’essa più bassa nei gruppi guselkumab (9,7–14,9) rispetto a ustekinumab (18,4) e placebo (23,8).
Gli autori hanno concluso che i risultati degli studi GALAXI-2 e GALAXI-3 confermano che il guselkumab, somministrato in un regime di induzione endovenosa seguito da mantenimento sottocutaneo, rappresenta una nuova e valida opzione terapeutica per i pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave.
L’attenzione agli endpoint endoscopici sottolinea la loro rilevanza clinica come obiettivi terapeutici oggettivi. I risultati si sono mantenuti consistenti anche nei sottogruppi con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie biologiche e nei pazienti naive. Questo è particolarmente rilevante, poiché la precedente esposizione a biologici è spesso associata a una minore efficacia nei trial randomizzati.
La superiorità del farmaco rispetto al placebo (e indirettamente anche rispetto a ustekinumab) sia in termini di risposta clinica che endoscopica, unita a un profilo di sicurezza favorevole, suggerisce che guselkumab potrebbe cambiare l’attuale paradigma terapeutico.
Con un crescente interesse per terapie personalizzate e meccanismi d’azione innovativi, guselkumab si posiziona come un potenziale trattamento di riferimento per il futuro della gestione della malattia di Crohn.
Remo Panaccione et al., Efficacy and safety of intravenous induction and subcutaneous maintenance therapy with guselkumab for patients with Crohn’s disease (GALAXI-2 and GALAXI-3): 48-week results from two phase 3, randomised, placebo and active comparator-controlled, double-blind, triple-dummy trials Lancet 2025 Jul 17:S0140-6736(25)00681-6.