I risultati di un nuovo studio mostrano sicurezza ed efficacia di nexiguran ziclumeran nel trattamento dell’amiloidosi da transtiretina
L’amiloidosi da transtiretina (ATTR) rappresenta una patologia rara e progressiva, caratterizzata dall’accumulo di fibrille amiloidi derivate dalla proteina transtiretina (TTR) nei tessuti, con conseguenze gravi sul cuore (cardiomiopatia, ATTR-CM) e sul sistema nervoso periferico (polineuropatia, ATTRv-PN).
Le opzioni terapeutiche attuali, pur avendo migliorato la prognosi, richiedono trattamenti cronici e frequenti, spesso con risultati parziali. In questo scenario si inserisce nexiguran ziclumeran (precedentemente noto come NTLA-2001), una terapia sperimentale basata su tecnologia CRISPR-Cas9, che promette un approccio radicalmente diverso da quelli attuali, innovativo e potenzialmente curativo.
Meccanismo d’azione di nexiguran ziclumeran
Nexiguran ziclumeran è una terapia genica in vivo che sfrutta la piattaforma CRISPR-Cas9, un sistema di editing genomico che consente di modificare in modo preciso e mirato il DNA delle cellule. In particolare, la molecola viene somministrata per via endovenosa e veicolata al fegato tramite nanoparticelle lipidiche, dove la proteina Cas9 agisce come “forbice molecolare” per tagliare il gene TTR. Questo intervento mira a inattivare permanentemente il gene responsabile della produzione della proteina transtiretina, riducendo drasticamente la sintesi della proteina patologica alla base della malattia. La peculiarità di Nex-z risiede nella possibilità di ottenere un effetto terapeutico duraturo, potenzialmente con una singola somministrazione, superando così la necessità di trattamenti ripetuti e continuativi.
Studi clinici e risultati preliminari
I dati provenienti dagli studi clinici di fase 1 e 3 su Nexiguran Ziclumeran sono stati accolti con grande interesse dalla comunità scientifica.
Studi di Fase 1. Nei trial di fase 1, condotti sia su pazienti con ATTR-CM sia su quelli con ATTRv-PN, una singola infusione di Nex-z ha determinato una riduzione media del 90% dei livelli sierici di TTR già a 28 giorni, mantenuta fino a 12 mesi di follow-up. Nei pazienti con polineuropatia, la riduzione si è attestata su valori simili (91%), con risposta sostenuta fino a 24 mesi. Parallelamente, sono stati osservati miglioramenti clinici nei parametri funzionali, come la distanza percorsa nel test dei 6 minuti cammino, la classe NYHA e i biomarcatori cardiaci (NT-proBNP, troponina T ad alta sensibilità), con stabilizzazione o miglioramento della malattia in una percentuale significativa di pazienti. In particolare, il 92% dei soggetti ha mostrato un miglioramento o nessun peggioramento della classe NYHA a 12 mesi.
Studio MAGNITUDE. Attualmente, è in corso lo studio di Fase 3 MAGNITUDE, che valuta l’efficacia di nex-z in pazienti con ATTR-CM. Finora, circa 365 pazienti sono stati arruolati, con oltre 200 già trattati. Un caso di aumento asintomatico degli enzimi epatici di grado 4 è stato riportato, ma i livelli sono tornati alla normalità senza intervento medico, suggerendo un profilo di sicurezza gestibile.
Studio MAGNITUDE-2. Parallelamente, lo studio MAGNITUDE-2 sta valutando nex-z in pazienti con ATTRv-PN. Questo trial randomizzato, controllato con placebo, prevede l’infusione di una singola dose di 55 mg di nex-z. L’obiettivo principale è valutare il cambiamento nel punteggio di compromissione neuropatica e nei livelli sierici di TTR. L’arruolamento è in corso, con l’obiettivo di completare lo studio entro il 2028.
Sicurezza del farmaco
Per quanto riguarda la sicurezza, il profilo emerso dagli studi è stato generalmente favorevole. Gli eventi avversi più comuni sono risultati reazioni infusionali transitorie e aumenti asintomatici degli enzimi epatici, già osservati nelle fasi precoci di sviluppo. Tuttavia, recenti aggiornamenti provenienti dallo studio di fase 3 MAGNITUDE hanno evidenziato un caso di incremento asintomatico di transaminasi epatiche di grado 4 in un paziente, successivamente rientrato senza necessità di ospedalizzazione o interventi specifici. L’azienda ha sottolineato che tali eventi sono stati monitorati attentamente e che, fino ad oggi, il profilo di sicurezza complessivo rimane coerente con quanto osservato nelle fasi precedenti. È importante sottolineare che la maggior parte degli eventi avversi gravi riportati sono risultati correlati alla patologia di base piuttosto che al trattamento.
Iter regolatorio e sviluppo clinico
La portata innovativa di Nexiguran Ziclumeran ha portato al riconoscimento di designazioni regolatorie accelerate sia dalla Fdae che dalla Commissione Europea, tra cui l’Orphan Drug Designation e la Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT). Questi riconoscimenti riflettono il potenziale della terapia di modificare profondamente la storia naturale della malattia e di rispondere a un bisogno medico insoddisfatto. Attualmente sono in corso due studi pivotal di fase 3: MAGNITUDE, rivolto ai pazienti con cardiomiopatia, e MAGNITUDE-2, dedicato alla forma con polineuropatia. Quest’ultimo, avviato nel 2025, prevede la randomizzazione di circa 50 pazienti a ricevere una singola infusione di Nex-z o placebo, con valutazione dell’efficacia su parametri neuropatici e sui livelli di TTR. L’obiettivo dichiarato è completare lo sviluppo clinico e presentare domanda di autorizzazione all’immissione in commercio entro il 2028, con potenziale lancio negli Stati Uniti l’anno successivo.
Parallelamente, Intellia Therapeutics sta focalizzando le proprie risorse anche su NTLA-2002, un’altra terapia CRISPR in fase avanzata per l’angioedema ereditario, a conferma della strategia di concentrare gli sforzi su programmi a maggiore impatto clinico e probabilità di successo.
Prospettive future
L’avvento di nexiguran ziclumeran, qualora il farmaco venga approvato, segna un punto di svolta nella gestione dell’amiloidosi da transtiretina, aprendo la strada a un approccio potenzialmente risolutivo attraverso l’editing genico in vivo. Se i dati di efficacia e sicurezza saranno confermati negli studi di fase avanzata, Nex-z potrebbe rappresentare la prima terapia in grado di modificare in modo permanente il decorso della malattia con una singola somministrazione, rivoluzionando lo standard terapeutico attuale.
Restano tuttavia alcune incognite da chiarire, in particolare sulla sicurezza epatica a lungo termine e sulla gestione degli eventi avversi rari o imprevedibili, che richiederanno un attento monitoraggio post-marketing. L’esperienza di nexiguran ziclumeran costituirà inoltre un modello per lo sviluppo di altre terapie geniche basate su CRISPR, con potenziali ricadute su numerose patologie genetiche rare.
Bibliografia
Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. New England Journal of Medicine. 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2412309. Disponibile su: leggi
Gillmore JD, et al. “CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.” The New England Journal of Medicine, 2024 Dec 12;391(24):2317-2328. leggi
“NTLA-2001 | Faculty of Medical Sciences – University College London.” UCL National Amyloidosis Centre, 28 Feb 2025. leggi