In circa la metà dei pazienti con colite ulcerosa attiva, il passaggio dopo la fase di induzione a un inibitore delle Janus chinasi di seconda linea ha portato alla remissione clinica senza steroidi
In circa la metà dei pazienti con colite ulcerosa attiva, il passaggio dopo la fase di induzione a un inibitore delle Janus chinasi di seconda linea ha portato alla remissione clinica senza steroidi, come evidenziato in uno studio pubblicato sulla rivista Alimentary Pharmacology & Therapeutics.
Gli inibitori delle Janus chinasi (JAKi) sono piccole molecole che agiscono a livello intracellulare bloccando la via di segnalazione JAK-transducer of activators of transcription (STAT), inibendo così diverse vie infiammatorie e bloccando la produzione di numerose citochine pro-infiammatorie.
I tre farmaci approvate da FDA ed EMA, con diversi profili di selettività per le JAK, sono tofacitinib, un pan-JAKi, filgotinib e upadacitinib, due inibitori selettivi della JAK1. Si sono tutti dimostrati efficaci nel trattamento della colite ulcerosa in studi clinici randomizzati controllati di fase III e studi real-world. Vengono somministrati per via orale, hanno una rapida insorgenza d’azione e sono efficaci sui sintomi extra-intestinali, in particolare a livello articolare. Tuttavia di recente sono emerse preoccupazioni sulla sicurezza riguardo alla JAK inibizione, in particolare un potenziale aumento del rischio di eventi cardiovascolari e cancro, hanno premesso gli autori.
Anche se l’armamentario terapeutico si è ampliato grazie a un numero crescente di trattamenti disponibili e diversi meccanismi d’azione per il trattamento dei pazienti con colite ulcerosa, una percentuale significativa di pazienti rimane refrattaria e deve essere sottoposta all’intervento chirurgico.
In caso di fallimento di più trattamenti, una potenziale strategia è quella di iniziare un nuovo farmaco con una modalità d’azione già utilizzata in precedenza, un approccio di commutazione intra-classe a lungo utilizzato nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD), in particolare con gli agenti anti-TNF. Tuttavia vi sono pochi dati riguardo alla commutazione intra-classe dei JAK inibitori, motivo per il quale è stato condotto questo studio con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di un secondo JAK inibitore nei pazienti con colite ulcerosa.
Uno studio osservazionale retrospettivo multicentrico
Questo studio osservazionale retrospettivo di coorte ha interessato 28 centri belgi e francesi e ha coinvolto 169 pazienti (età mediana 34,6 anni; 38% donne) con colite ulcerosa attiva da moderata a grave, definita da un punteggio Mayo parziale ≥3, tra luglio 2019 e dicembre 2024.
I partecipanti avevano manifestato fallimento o intolleranza a un primo inibitore JAK (tofacitinib, filgotinib o upadacitinib) ed erano stati trattati con un secondo inibitore JAK scelto tra questi tre. L’endpoint primario era la remissione clinica senza steroidi, definita da un punteggio Mayo parziale ≤2 senza sottopunteggi individuali superiori a 1, dopo 8-14 settimane dall’inizio della terapia con il secondo JAK inibitore. La durata mediana del follow-up è stata di 96 giorni.
Sono stati valutati gli eventi avversi, dove gli eventi avversi gravi erano definiti come eventi che hanno richiesto il ricovero ospedaliero e/o l’interruzione del trattamento.
Maggiore probabilità di remissione con upadacitinib in seconda linea
Come trattamento di seconda linea, 105 pazienti hanno ricevuto upadacitinib, 54 filgotinib e 10 tofacitinib. La persistenza del trattamento a 6 mesi è stata stimata al 72,8% per upadacitinib, al 57,2% per filgotinib e al 66,7% per tofacitinib.
Alle settimane 8-14 la remissione clinica senza steroidi è stata raggiunta nel 47,9% dei pazienti, con upadacitinib associato in modo indipendente a una maggiore probabilità di remissione clinica senza steroidi rispetto a filgotinib (odds ratio aggiustato, aOR, 3,15, p=0,0088), senza differenze significative osservate tra filgotinib e tofacitinib (p=0,52).
I fattori indipendentemente associati alla remissione clinica senza steroidi includevano l’uso di steroidi al basale (aOR 0,24; P<0,001) e l’anastomosi ileo-rettale (aOR 0,10; P=0,017).
Qurantuno pazienti (24,3%) hanno avuto almeno un evento avverso e sono stati osservati in totale 47 effetti collaterali. I più frequenti sono stati infezioni (7,7%) e lesioni dermatologiche (8,3%): sono state segnalate 13 infezioni in totale, di cui 8 con upadacitinib e 5 con filgotinib, e 14 pazienti hanno presentato lesioni dermatologiche, di cui 11 con upadacitinib. L’acne è stata la manifestazione cutanea più comune (9 lesioni cutanee su 14) ed è stata osservata in particolare con upadacitinib (7,6% dei pazienti trattati con upadacitinib).
Nel gruppo upadacitinib sono stati riscontrati due casi di herpes zoster oftalmico che non hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento. È stata riscontrata dislipidemia in due pazienti, uno con tofacitinib e uno con filgotinib.
«In conclusione, il nostro studio multicentrico real-world ha dimostrato che circa la metà dei pazienti con colite ulcerosa multirefrattaria ha beneficiato di un secondo JAK inibitore dopo la fase di induzione, con tassi di remissione più elevati osservati con upadacitinib. Questa efficacia è accompagnata da un profilo di sicurezza accettabile» hanno concluso gli autori. «Sono necessari ulteriori studi prospettici per perfezionare le strategie di sequenziamento nella colite ulcerosa, in particolare per i pazienti che sono stati esposti a più linee di terapie avanzate».
Referenze
Osty M et al. Effectiveness and Safety of a Second JAK Inhibitor in Ulcerative Colitis: The J2J Multicentre Study. Aliment Pharmacol Ther. 2025 May 22.