Nelle pazienti con tumore dell’endometrio avanzato/ricorrente, con dostarlimab aggiunto alla chemioterapie riscontrate risposte più durature
Nelle pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente, l’aggiunta dell’anti-PD-1 dostarlimab alla chemioterapia standard nella prima linea di trattamento ha aumentato la durata della risposta (DOR) mediana di 4,4 mesi rispetto alla sola chemioterapia più placebo. Lo dimostrano risultati aggiornati dello studio di fase 3 ENGOT-EN6-NSGO/GOG3031/RUBY, presentati in una sessione poster all’ultimo convegno annuale della Society of Gynecologic Oncology (SGO) sui tumori femminili, svoltosi di recente a Seattle.
I risultati della seconda analisi ad interim della prima parte dello studio RUBY rafforzano il potenziale di questa combinazione di immuno e chemioterapia come standard di cura, scrivono gli sperimentatori.
I risultati
A un follow-up mediano di 37,2 mesi, (cut-off dei dati: 22 settembre 2023), nella popolazione complessiva (494 pazienti) sono stati raggiunti tassi di risposta globale (ORR) del 61,2% nel braccio dostarlimab più chemio e 57% nel braccio di controllo, trattato con la sola chemio più un placebo (249). La mediana della DOR è stata calcolata sui dati maturi (69,9%) ed è risultata significativamente più lunga con la combinazione rispetto alla sola chemioterapia: 10,6 mesi (IC al 95% 8,2-18,4) contro 6,2 mesi (IC al 95% 4,4-6,7).
Le pazienti trattate con dostarlimab hanno mostrato una probabilità di mantenere una risposta a 24 mesi 2,6 volte maggiore rispetto ai controlli: 30,7% contro 12,0%. Inoltre, il beneficio della combinazione è stato ulteriormente sottolineato dai tassi di DOR a 24 mesi: rispettivamente 37% (IC al 95% 28,8%-45,3%) contro 14,3% (IC al 95% 8,9%-20,9%).
«Il miglioramento sostanziale della DOR con dostarlimab rispetto al placebo è stato riscontrato in tutte e tre le popolazioni, fra cui quella con sistema della riparazione dei mismatch funzionante [pMMR]/stabilità dei microsatelliti [MSS], nella quale la DOR mediana è aumentata di 1,4 volte», scrivono nel poster Mansoor Raza Mirza, del Rigshospitalet di Copenhagen, e i suoi colleghi.
Nella popolazione con pMMR/MSS, gli ORR sono risultati del 57,8% nel braccio dostarlimab e 55,4% nel braccio placebo, mentre la DOR mediana è risultata rispettivamente di 8,6 mesi contro 6,3 mesi. La probabilità di mantenere una DOR almeno per 24 mesi è risultata del 22,5% nel braccio sperimentale contro 12,7% nel braccio di controllo, mentre i tassi di DOR a 24 mesi sono risultati rispettivamente del 27,6% e del 14,7%.
Nella popolazione con un deficit della riparazione dei mismatch del DNA (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti [MSI-H], gli ORR sono risultati del 73,6% nel braccio dostarlimab e 61,5% nel braccio placebo. La mediana della DOR non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 5,4 mesi nel braccio di controllo. La probabilità di mantenere una DOR di almeno 24 mesi è risultata rispettivamente del 53,8% contro 10%, con tassi di DOR a 24 mesi rispettivamente del 62,2% e 13,2%.
Dostarlimab nel carcinoma endometriale avanzato/recidivante
Nel gennaio scorso, la European medicines agency (Ema) ha approvato dostarlimab più la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, seguito da dostarlimab in monoterapia, per il trattamento di prima linea di pazienti adulte con carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente, indipendentemente dallo stato del sistema di riparazione dei mismatch e della stabilità di microsatelliti
Questa combinazione di immunochemipoterapia e chemioterapia è da poco disponibile anche in Italia, per ora nella popolazione con dMRR/MSI-H.
L’approvazione si è basata sui dati della prima parte dello studio RUBY, che hanno mostrato una sopravvivenza globale (OS) mediana di 44,6 mesi tra le pazienti trattate con dostarlimab più la chemioterapia contro 28,2 mesi tra quelle trattate con placebo più la chemioterapia (HR 0,69; IC al 95% 0,54-0,89; 1-sided P = 0,002). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata rispettivamente di 11,8 mesi e 7,9 mesi (HR 0,64; IC al 95% 0,51-0,80; 1-sided P < 0,0001).
Parte 1 dello studio RUBY
Nella parte 1 dello studio RUBY (NCT03981796), un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, le pazienti con carcinoma endometriale avanzato di prima diagnosi o recidivato sono state assegnate al trattamento con dostarlimab alla dose di 500 mg o un placebo, in combinazione con carboplatino e paclitaxel ogni 2 settimane per sei cicli, seguiti da dostarlimab alla dose di 1000 mg o placebo in monoterapia ogni 6 settimane per un massimo di 3 anni o fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di tossicità, al ritiro del consenso, alla decisione dello sperimentatore o al decesso (a seconda di quale evento si verificava per primo).
Gli endpoint primari erano la PFS valutata dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST 1.1, sia nella popolazione con dMMR/MSI-H sia in quella complessiva, e l’OS valutata nella popolazione complessiva. La DOR valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 nella popolazione con pMMR/MSS rappresentava un endpoint esplorativo prespecificato.
Sicurezza e prossimi passi dello studio
Poche pazienti sia nella popolazione complessiva, sia in quelle con pMMR/MSS e con dMMR/MSI-H hanno manifestato eventi avversi di tipo immunologico correlati a dostarlimab o al placebo dopo un trattamento di 24 mesi.
Nella popolazione complessiva, gli eventi avversi più comuni correlati a dostarlimab sono stati ipotiroidismo (10,4% il primo anno; 4,6% il secondo anno e 0% il terzo e il quarto anno), artralgia (4,1%; 4,6%; 1,9%; 5,9%), rash (6,6%; 0%; 1,9%; 0%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (5,4%; 1,1%; 1,9%; 0%). In particolare, nella popolazione con pMMR/MSS gli eventi avversi di tipo immunologico e correlati a dostarlimab più comuni sono stati ipotiroidismo (10,1%; 3,3%; 0%; 0%), artralgia (3,2%; 6,7%; 0%; 0%), rash (6,3%; 0%; 3,3%; 0%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (5,3%; 1,7%; 0%; 0%). Nella popolazione con dMMR/MSI-H gli eventi avversi di tipo immunologico e correlati a dostarlimab più comuni sono stati ipotiroidismo (11,5%; 7,4%; 0%; 0%), artralgia (7,7%; 0%; 4,3%; 16. 7%), rash (7,7%; 0%; 0%; 0%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (5,8%; 0%; 4,3%; 0%), rash maculopapulare (3,8%; 3,7%; 4,3%; 0%) e ipertiroidismo (3,8%; 3,7%; 0%; 0%).
«Questi dati di follow-up a più lungo termine (> 3 anni) supportano ulteriormente l’uso in prima linea di dostarlimab più carboplatino e paclitaxel come standard di cura in tutte le pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente», concludono gli autori.
Bibliogafia
M.R. Mirza, et al. Updated duration of response for patients receiving dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel treatment compared with patients receiving placebo plus carboplatin-paclitaxel in the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY trial. SGO 2025; abstract 232.