L’FDA ha approvato l’uso di belzutifan per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni affetti da feocromocitoma e paraganglioma
Food and Drug Administration (Fda) statunitense ha approvato l’uso di belzutifan, un inibitore orale del fattore inducibile dall’ipossia-2 alfa (HIF-2α), per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni affetti da feocromocitoma e paraganglioma (PPGL) localmente avanzati, non resecabili o metastatici. Questa approvazione rappresenta la prima terapia orale approvata per queste rare neoplasie neuroendocrine, offrendo una nuova speranza ai pazienti che, fino ad ora, avevano opzioni terapeutiche limitate.
Introduzione alle patologie: feocromocitoma e paraganglioma
I feocromocitomi e i paragangliomi (PPGL) sono neoplasie rare che originano dal tessuto cromaffine, una componente del sistema nervoso autonomo. Il feocromocitoma si sviluppa specificamente nella midollare del surrene, mentre i paragangliomi insorgono in tessuti extraghiandolari, vicino a gangli e vasi sanguigni. Queste patologie possono essere causate da mutazioni genetiche ereditarie o sindromi come la neurofibromatosi di tipo 1, la sindrome di von Hippel-Lindau (VHL), e le mutazioni dei geni SDHx. In circa il 40% dei casi, PPGL è associato a predisposizione genetica.
Si stimano circa 2.000 nuovi casi negli Stati Uniti ogni anno, con un totale globale di circa 52.800 diagnosi annuali. I sintomi principali includono ipertensione arteriosa, spesso resistente alle terapie standard, palpitazioni, cefalea, sudorazione profusa e ansia. La diagnosi richiede test biochimici (metanefrine plasmatiche o urinarie) e imaging (MIBG, PET con traccianti specifici). Tuttavia, la gestione di forme avanzate, non resecabili o metastatiche, rimane una sfida clinica significativa.
Meccanismo d’azione di belzutifan
Belzutifan agisce inibendo selettivamente HIF-2α, una proteina coinvolta nella risposta cellulare all’ipossia e nella regolazione di geni associati alla proliferazione cellulare, all’angiogenesi e alla crescita tumorale. In condizioni normali, HIF-2α è degradato dalla proteina VHL; tuttavia, in presenza di mutazioni o disfunzioni di VHL, HIF-2α si accumula, favorendo la progressione tumorale. Belzutifan si lega a HIF-2α, impedendone l’interazione con HIF-1β, riducendo così la trascrizione dei geni bersaglio e inibendo la crescita tumorale.
Efficacia clinica: i risultati dello studio LITESPARK-015
L’approvazione di belzutifan si basa sui dati dello studio di fase 2 LITESPARK-015, uno studio multicentrico, a braccio singolo e in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza del farmaco in 72 pazienti con PPGL avanzato. I risultati hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 26% (IC 95%: 17%-38%), con una durata mediana della risposta di 20,4 mesi (IC 95%: 8,3 mesi – non raggiunta). Questi dati indicano un’attività antitumorale significativa in una popolazione di pazienti con opzioni terapeutiche limitate.
Sicurezza e considerazioni cliniche
Belzutifan è generalmente ben tollerato; tuttavia, presenta alcuni rischi che richiedono monitoraggio. Tra gli effetti avversi più comuni si segnalano anemia, ipossia e potenziale tossicità embrio-fetale. Pertanto, è fondamentale valutare lo stato di gravidanza prima dell’inizio del trattamento e consigliare l’uso di contraccettivi non ormonali efficaci durante la terapia. Inoltre, è necessario monitorare periodicamente i livelli di emoglobina e la saturazione di ossigeno nel sangue per prevenire complicanze.
Prospettive future
L’approvazione di belzutifan per il trattamento dei PPGL avanzati rappresenta un importante progresso nella gestione di queste neoplasie rare. Oltre a questa indicazione, belzutifan è già approvato per il trattamento di tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau e del carcinoma a cellule renali avanzato. La sua efficacia in diverse patologie tumorali suggerisce un potenziale più ampio, e ulteriori studi potrebbero esplorare nuove indicazioni e combinazioni terapeutiche. Inoltre, l’approvazione di belzutifan potrebbe stimolare la ricerca su altri inibitori di HIF-2α, ampliando le opzioni terapeutiche per i pazienti oncologici.
Bibliografia
ClinicalTrials.gov. Study LITESPARK-015 (NCT04924075) . leggi
Comunicato Fda. FDA Approves Belzutifan for Pheochromocytoma or Paraganglioma. U.S. Food and Drug Administration. 14 maggio 2025. leggi