Colite ulcerosa: una recente revisione della letteratura pubblicata su Pharmaceuticals ha avuto l’obiettivo di spiegare le nuove molecole attualmente in fase di sviluppo nelle fasi II e III
Una recente revisione della letteratura pubblicata su Pharmaceuticals ha avuto l’obiettivo di spiegare le nuove molecole attualmente in fase di sviluppo nelle fasi II e III in entrambe le patologie. In questo articolo abbiamo riportato i punti chiave affrontati sulla colite ulcerosa.
Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), tra cui la malattia di Crohn (CD) e la rettocolite ulcerosa (UC), sono patologie idiopatiche a mediazione immunitaria che colpiscono il sistema digestivo. Sono caratterizzate da un decorso cronico con fasi di remissione alternate a episodi di riacutizzazione di durata variabile.
Anti-Interleuchina-23 (IL-23), i trial più importanti
Il trial di fase III INSPIRE è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di risankizumab come trattamento di induzione per la UC da moderatamente a gravemente attiva. Un totale di 975 pazienti è stato arruolato e randomizzato in un rapporto 2:1 per ricevere risankizumab (1200 mg ogni 4 settimane per 12 settimane) o placebo. Dopo 12 settimane, il tasso di remissione clinica (definito da un punteggio di frequenza delle feci ≤1, nessun peggioramento rispetto alla baseline, punteggio di sanguinamento rettale di 0 e punteggio endoscopico ≤1 senza friabilità) è stato del 20,3% nel gruppo risankizumab, rispetto al 6,2% nel gruppo placebo. Risankizumab è stato ben tollerato, senza eventi avversi gravi. Gli eventi avversi comuni includevano anemia, esacerbazione della UC e infezione da COVID-19.
Lo studio di mantenimento COMMAND ha valutato l’efficacia e la sicurezza di risankizumab come terapia di mantenimento nei pazienti che avevano raggiunto la remissione clinica nello studio INSPIRE. Un totale di 548 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1:1 per ricevere risankizumab (180 mg o 360 mg ogni 8 settimane per 52 settimane) o placebo. Alla fine del periodo di mantenimento, i tassi di remissione clinica sono stati del 40,2% nel gruppo da 180 mg, 37,6% nel gruppo da 360 mg e 25,1% nel gruppo placebo.
Il trial di fase III LUCENT ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di mirikizumab come trattamento di induzione per UC moderatamente a gravemente attiva. Un totale di 1162 pazienti è stato randomizzato per ricevere mirikizumab (300 mg) o placebo per 12 settimane. Alla settimana 12, i tassi di remissione clinica nel gruppo mirikizumab sono stati significativamente più alti rispetto al placebo (24,2% vs 13,3%).
Il trial LUCENT II, sempre di fase III, ha valutato mirikizumab come trattamento di mantenimento in pazienti che avevano risposto alla terapia di induzione nel LUCENT I. Alla settimana 40, i tassi di remissione clinica sono stati del 49,9% nel gruppo mirikizumab da 200 mg e del 25,1% nel gruppo placebo. Mirikizumab si è rivelato efficace anche in pazienti che avevano fallito i trattamenti con anti-TNF. Il trial di estensione LUCENT III ha mostrato risultati promettenti anche a lungo termine, con tassi di remissione clinica e endoscopica superiori nel gruppo mirikizumab.
Guselkumab è attualmente in fase di studio per la UC. Il trial QUASAR di fase IIb ha mostrato tassi di risposta clinica significativamente più elevati nel gruppo guselkumab rispetto al placebo, con il 61,4% di risposta nel gruppo da 200 mg e il 60,7% nel gruppo da 400 mg.
Anticorpi Anti-TL1A
PF-06480605 è un anticorpo monoclonale umano che si lega a TL1A, bloccando l’interazione con DR3. Il trial di fase I ha mostrato che il farmaco era sicuro e ben tollerato, con effetti collaterali comuni come mal di testa e dolore addominale. Lo studio TUSCANY di fase IIa ha valutato PF-06480605 in pazienti con UC moderata o grave e ha mostrato miglioramenti endoscopici e clinici, ma con un’elevata incidenza di anticorpi anti-farmaco. Lo studio TUSCANY 2 di fase IIb ha confermato questi risultati, con miglioramenti endoscopici e clinici significativi.
Tulisokibart è un altro anticorpo monoclonale umano che ha mostrato buoni risultati nell’induzione della remissione clinica e miglioramenti endoscopici nel trial ARTEMIS-UC. Dopo 12 settimane, il 26,5% dei pazienti trattati con tulisokibart ha raggiunto la remissione clinica, rispetto all’1,5% nel gruppo placebo.
Lo studio RELIEVE UCCD, di fase 2b i cui risultati sono stati presentati al recente congresso della ECCO (European Crohn’s and colitis organisation), ha evidenziato sia nei pazienti con malattia di Crohn che in quelli con colite ulcerosa efficacia e sicurezza dell’anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato duvakitug che agisce con un meccanismo best in class legandosi al recettore del TL1A (death receptor 3-DR3) e bloccando la sua azione amplificatrice dell’infiammazione.
SPY002 è un anticorpo monoclonale con lunga emivita ancora in fase precoce di studi clinici. È promettente nel bloccare l’interazione TL1A-DR3, ma sono necessari ulteriori studi per stabilirne la sicurezza e l’efficacia.
Obefazimod
Obefazimod ha mostrato risultati promettenti in studi di fase I e II, mostrando di essere sicuro e ben tollerato. Il trial di fase IIa (NCT03368118) ha mostrato che il 35% dei pazienti trattati con ABX464 ha raggiunto la remissione clinica dopo 8 settimane, rispetto all’11% nel gruppo placebo. Nella fase di estensione a lungo termine, circa il 55% dei pazienti ha mantenuto la remissione clinica a 12 mesi, con un buon profilo di sicurezza.
Lo studio di fase IIb ha valutato ABX464 in pazienti con UC moderatamente a gravemente attiva che non avevano risposto ad altri trattamenti. I risultati hanno mostrato significativi miglioramenti nei punteggi di Mayo e nei parametri endoscopici. La dose da 100 mg ha mostrato una risposta più forte, con effetti collaterali come mal di testa e nausea.
In uno studio di fase IIb pubblicato nel gennaio 2024, ABX464 ha continuato a mostrare buoni risultati nel trattamento dei pazienti con UC, con miglioramenti persistenti nei mesi successivi al trattamento.
Attualmente, sono in corso studi di fase III, come quelli del programma ABTECT (NCT05507203, NCT05507216, NCT05535946), per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di ABX464 a dosi di 25 o 50 mg al giorno.
Agonisti NLRX1
Negli ultimi anni, l’immunometabolismo ha acquisito crescente rilevanza per il suo ruolo duale nel regolare le risposte immunitarie extracellulari e il metabolismo intracellulare. In questo contesto, il 1,3,5-tris(6-metilpiridina-2-yloxy) benzene (NX-13), un metabolita immunomodulante somministrato per via orale, è in fase di studio come agonista di NLRX1 (NOD-like receptor X1). NLRX1 fa parte della famiglia dei recettori NLR, che sono coinvolti nel riconoscimento dei pattern citosolici, nel monitoraggio dello stress metabolico, nel distinguere batteri patogeni da simbiotici benefici e nel rilevare segnali infiammatori. NLRX1 è particolarmente noto per la sua capacità di controllare l’infiammazione e la produzione di interferone in risposta ai patogeni, inibendo l’attività di NF-κB. NX-13 agisce attivando NLRX1, un recettore associato ai mitocondri, che sequestra molecole adattatrici come TRAF6 e MAVS per regolare l’infiammazione intestinale.
Supponendo la segnalazione NF-κB e promuovendo l’integrità della barriera epiteliale, NX-13 mitiga i percorsi infiammatori e modula le risposte immunitarie nel tratto intestinale. È un farmaco a basso assorbimento sistemico che agisce specificamente nel tratto intestinale, riducendo il rischio di effetti collaterali sistemici comuni in altre terapie autoimmuni. I risultati di studi in modelli murini di colite ulcerosa (UC) suggeriscono che NX-13 riduce l’attività della malattia.
NX-13 è stato valutato in uno studio clinico fase Ib (NCT04862741) che ha coinvolto 36 pazienti con UC moderatamente attiva. I risultati hanno mostrato che NX-13 è sicuro e ben tollerato, senza eventi avversi gravi. L’analisi dei dati ha indicato che la risposta clinica era più forte nel gruppo trattato con 250 mg di NX-13. Un altro studio fase IIa (NCT05785715) sta valutando la sicurezza e l’efficacia di NX-13 in pazienti con UC moderata-severa, con risultati attesi nel corso dell’anno.
Inibitori RIPK
Le cellule epiteliali intestinali (IEC) giocano un ruolo critico nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), e le chinasi RIPK (Receptor-Interacting Protein Kinases) sono coinvolte nella regolazione della necroptosi, una forma di morte cellulare programmata che amplifica l’infiammazione. RIPK1 e RIPK3 sono particolarmente rilevanti in condizioni di stress cellulare e sono implicati nell’attivazione della risposta infiammatoria nelle IBD. Inibire l’attività di queste chinasi potrebbe ridurre la necroptosi e migliorare l’infiammazione intestinale.
Modulatori del recettore S1P
In uno studio fase II (NCT04857112), amiselimod è stato valutato per il trattamento della UC da lieve a moderata. Sebbene i risultati non siano ancora disponibili, studi precedenti hanno mostrato che ozanimod, approvato nel 2021, è efficace nel trattamento della UC da moderata a grave, mostrando remissione clinica in un buon numero di pazienti. Inoltre, etrasimod ha dimostrato di migliorare la risposta clinica e l’attività endoscopica nelle UC da moderata a grave. I farmaci modulatori del recettore S1P, come etrasimod, sono promettenti per il trattamento della UC, con efficacia dimostrata in vari studi clinici di fase II e III.
In sintesi, i trattamenti in fase di sviluppo per la UC, come risankizumab, mirikizumab, guselkumab, PF-06480605, tulisokibart e obefazimod, hanno mostrato promettenti risultati nei trial di fase II e III, con un buon profilo di sicurezza e potenziale per migliorare significativamente la gestione della malattia. Inoltre, nuovi approcci terapeutici per la UC si concentrano sull’inibizione delle vie infiammatorie, tra cui i recettori NLRX1, le chinasi RIPK e i modulatori del recettore S1P. Questi trattamenti mirati mostrano promettenti risultati in termini di efficacia e sicurezza, ma sono necessari ulteriori studi per confermare i benefici a lungo termine.
Lorenzo Petronio et al., Drug Development in Inflammatory Bowel Diseases: What Is Next? Pharmaceuticals (Basel). 2025 Jan 30;18(2):190.
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