Uno studio clinico ha dimostrato che KYV-101, una terapia sperimentale con cellule CAR T, è sicura e ben tollerata nei pazienti con forme progressive di sclerosi multipla
Uno studio clinico ha dimostrato che KYV-101, una terapia sperimentale con cellule CAR T, è sicura e ben tollerata nei pazienti con forme progressive di sclerosi multipla (SM), mostrando anche segnali preliminari di efficacia. I dati provengono da due studi clinici di Fase 1, condotti da ricercatori indipendenti, e sono stati presentati durante l’Annual Meeting dell’American Academy of Neurology (AAN), tenutosi a San Diego dal 5 al 9 aprile scorsi.
Meccanismo d’azione del trattamento sperimentale
La sclerosi multipla è una patologia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca le strutture del sistema nervoso centrale, causando danni progressivi.
Tra le cellule coinvolte in questi processi patologici figurano i linfociti B, normalmente deputati alla produzione di anticorpi. KYV-101 appartiene alla classe delle terapie con cellule CAR T, un approccio innovativo originariamente sviluppato per il trattamento di tumori del sangue e ora esplorato anche per malattie autoimmuni.
Le terapie CAR T prevedono la raccolta e la modifica genetica in laboratorio dei linfociti T del paziente. Queste cellule vengono ingegnerizzate per esprimere un recettore sintetico — il chimeric antigen receptor (CAR) — sulla loro superficie, che consente loro di riconoscere e distruggere specifiche cellule bersaglio.
Nel caso di KYV-101, terapia sperimentale sviluppata da Kyverna Therapeutics, le cellule CAR T sono programmate per identificare la proteina CD19 sulla superficie dei linfociti B, permettendo la distruzione selettiva di queste cellule immunitarie, implicate nella patogenesi della SM.
Prima della somministrazione delle cellule modificate, i pazienti ricevono un trattamento di deplezione con chemioterapia. Questa fase ha il duplice obiettivo di ridurre temporaneamente la popolazione di cellule immunitarie e creare un ambiente favorevole alla sopravvivenza e alla proliferazione delle cellule CAR T una volta infuse.
Dati clinici preliminari
Uno dei due studi è stato condotto presso il Stanford Multiple Sclerosis Center e ha coinvolto 12 pazienti con SM progressiva, di età compresa tra i 18 e i 65 anni. Il principale ricercatore, Jeffrey Dunn, ha presentato i dati relativi ai primi quattro pazienti trattati: tre con sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) e uno con la forma primaria progressiva (PPMS), tutti non responsivi ad altri trattamenti.
Dopo la chemioterapia, tre di loro hanno ricevuto KYV-101 alla dose di 33 milioni di cellule, mentre un paziente ha ricevuto una dose più elevata, pari a 100 milioni di cellule.
La terapia è risultata ben tollerata: non sono stati segnalati casi di sindrome da rilascio di citochine, una reazione immunitaria potenzialmente grave associata alle terapie CAR T, né segni di tossicità cerebrale significativa.
Inoltre, è stato osservato che le cellule CAR T si espandono nel sangue e nel liquido spinale, con un picco tra 10 e 21 giorni dopo l’infusione.
Sebbene lo studio non sia stato concepito per valutare benefici clinici, il primo paziente trattato ha mostrato la completa eliminazione delle bande oligoclonali, un marcatore di infiammazione cerebrale, a sei mesi dall’infusione.
Questa osservazione è particolarmente rilevante, poiché la persistenza delle bande oligoclonali è generalmente considerata un indicatore di attività immunitaria all’interno del sistema nervoso centrale.
Inoltre, nei due pazienti con dati disponibili a tre mesi, si è osservata una riduzione significativa della fatica, un sintomo altamente debilitante nella SM progressiva.
Profilo di sicurezza favorevole
Il secondo studio è stato condotto presso l’Università della California a San Francisco e ha coinvolto 10 pazienti con SM progressiva.
I partecipanti sono stati suddivisi in due gruppi: cinque hanno ricevuto KYV-101 alla dose di 33 milioni di cellule, mentre gli altri cinque hanno ricevuto la dose di 100 milioni.
Il ricercatore Sasha Gupta ha presentato i risultati dei primi due pazienti trattati. Entrambe le donne, di 55 e 63 anni, mostravano un livello di disabilità elevato e necessitavano di nuove opzioni terapeutiche.
Anche in questo studio la terapia ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, sebbene una paziente abbia manifestato una riduzione prolungata dei linfociti che ha richiesto un trattamento di supporto e l’altra abbia sviluppato una lieve febbre associata alla sindrome da rilascio di citochine, prontamente gestita.
Dopo 14 giorni, le cellule CAR T sono state rilevate sia nel sangue che nel liquido spinale della prima paziente, che ha anche mostrato la completa eliminazione delle bande oligoclonali dopo 43 giorni, con un miglioramento della disabilità a sei mesi dall’infusione.
Nel secondo caso, le cellule CAR T hanno proliferato 21 giorni dopo il trattamento e hanno contribuito alla deplezione dei linfociti B.
Oltre a questi studi di Fase 1, Kyverna sta portando avanti un trial clinico di Fase 2, KYSA-7, per confrontare KYV-101 con un anticorpo anti-CD20 in 120 pazienti con SM progressiva. L’obiettivo principale è verificare se la terapia sperimentale possa rallentare la progressione della disabilità, con risultati attesi nel 2027.
Implicazioni per il futuro
Questi risultati preliminari suggeriscono che KYV-101 potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per i pazienti con SM progressiva, una popolazione che ha storicamente beneficiato in modo limitato delle terapie immunomodulanti disponibili.
Sebbene la sperimentazione sia ancora nelle fasi iniziali, l’assenza di eventi avversi gravi e gli effetti immunologici osservati suggeriscono che le terapie CAR T possano aprire nuove prospettive nel trattamento della SM.
Se i risultati futuri confermeranno un impatto significativo sulla progressione della malattia, KYV-101 potrebbe contribuire a trasformare il paradigma terapeutico per la SM progressiva.
Fonti:
Dunn J. A Phase 1, Open-label, Single Center Study of KYV-101, an Autologous Fully-human Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CD19 CAR T) Therapy, in Subjects with Non-relapsing and Progressive Forms of Multiple Sclerosis. AAN 25, San Diego. leggi
https://www.aan.com/msa/Public/Events/AbstractDetails/58427
Gupta S. An Investigator Initiated Study of KYV-101, a CD19 CAR T Cell Therapy, in Participants with Treatment Refractory Progressive Multiple Sclerosis. AAN 25, San Diego. leggi
https://www.aan.com/msa/Public/Events/AbstractDetails/58434