Per Upadacitinib, arrivano conferme di efficacia e sicurezza anche nel lungo termine sia nella colite ulcerosa che nella malattia di Crohn
Dagli ultimi dati a lungo termine presentati durante il congresso della ECCO 2025 (European Crohn’s and colitis organisation) il farmaco upadacitinib ha mostrato efficacia e sicurezza sia nella colite ulcerosa fino a 4 anni (studio U-ACTIVATE), che nella malattia di Crohn fino a 2 anni (studio U-ENDURE).
Upadacitinib nella colite ulcerosa, i dati a 4 anni dello studio U-ACTIVATE
Upadacitinib (UPA) è un inibitore orale selettivo e reversibile di JAK1, approvato per il trattamento della colite ulcerosa (UC) da moderata a severa. Ha dimostrato un’efficacia prolungata e un profilo di sicurezza accettabile negli studi clinici di fase 3. Tuttavia, un aspetto di grande interesse è l’effetto a lungo termine di questo farmaco sulla malattia.
Lo studio U-ACTIVATE è un’estensione a lungo termine in aperto di fase 3, multicentrico, della durata di 288 settimane, che valuta l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib nei pazienti con UC da moderata a severa.
Durante il congresso è stata presentata un’analisi intermedia con follow-up fino a circa 4 anni di terapia di mantenimento. Questo periodo comprende un anno dello studio pilota di fase 3, seguito da tre anni di follow-up nella fase di estensione a lungo termine.
Disegno dello studio
Tutti i pazienti hanno completato due studi di induzione identici, ricevendo 45 mg di UPA per un periodo di 8-16 settimane. Successivamente, sono stati riassegnati nello studio di mantenimento a placebo, 15 mg o 30 mg una volta al giorno per 52 settimane. Alla fine di questa fase, i pazienti in remissione con placebo hanno continuato il trattamento con placebo nella fase di estensione a lungo termine, mentre quelli in remissione con 15 mg hanno proseguito con la stessa dose. I pazienti non in remissione con 15 mg sono passati a 30 mg, mentre tutti i pazienti trattati con 30 mg hanno mantenuto tale dose indipendentemente dallo stato di remissione.
Tipo di analisi e caratteristiche dei pazienti
I dati analizzati provengono da un cutoff al 30 giugno 2024. L’approccio principale utilizzato è stato “as observed”, senza imputazione dei dati mancanti, includendo solo quelli raccolti prima di eventuali modifiche di dose. È stata inoltre condotta un’analisi di sensibilità utilizzando una versione modificata del metodo NRI, considerando i pazienti con dati mancanti a causa di eventi intercorrenti (come l’escalation di dose o la necessità di terapia di salvataggio) come non responder. Per l’analisi della sicurezza, i dati sono stati valutati senza alcuna imputazione.
Le caratteristiche dei pazienti nei gruppi trattati con 15 mg e 30 mg erano generalmente simili. In particolare, nel gruppo trattato con 30 mg vi era una maggiore esposizione pregressa ai farmaci biologici (67% vs 42% per esposizione a più di un biologico) e una maggiore gravità della malattia, misurata tramite il punteggio Mayo adattato.
Risultati clinici e endoscopici
I risultati dimostrano alti tassi di risposta sia nel gruppo 15 mg che 30 mg, con dati coerenti tra l’analisi “as observed” e l’analisi modificata NRI.
In particolare, alla settimana 144 dello studio LTE, sono stati osservati miglioramenti nella remissione clinica (CR) secondo il punteggio AMS e il mantenimento della CR secondo AMS in oltre la metà dei pazienti trattati con UPA15 o UPA30. La risposta endoscopica (ER) è stata raggiunta da quasi la metà dei pazienti, e più della metà ha mantenuto l’ER alla settimana 144 con UPA15 e UPA30.
Si possono osservare alti livelli di remissione clinica, sia secondo l’Adapted Mayo Score che il Partial Mayo Score, oltre al mantenimento della remissione clinica, che viene definito come la condizione di quei pazienti che erano in remissione clinica all’inizio della fase di estensione a lungo termine o alla fine della fase di mantenimento. Questi risultati si mantengono elevati sia con la dose da 30 mg che con quella da 15 mg, indipendentemente dal tipo di analisi utilizzata (as observed o con imputazione dei non responder modificata).
Passando agli endpoint endoscopici alla settimana 144, si osservano risultati simili: miglioramento endoscopico, mantenimento del miglioramento endoscopico (analizzato con la stessa metodologia adottata per la remissione clinica), remissione endoscopica (definita come un sottopunteggio di Mayo endoscopico pari a zero) e mantenimento della remissione endoscopica fino alla settimana 144. Anche in questo caso, i livelli di persistenza degli esiti sono elevati.
Per quanto riguarda la sicurezza, sono stati analizzati 369 pazienti (UPA15, N=142; UPA30, N=227) con un’esposizione complessiva a UPA di 1043,5 anni-paziente (PY) (UPA15, 397,4 PY; UPA30, 646,1 PY) (Tabella 2). I tassi di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) gravi e di TEAE che hanno portato all’interruzione del trattamento sono risultati simili tra i gruppi di trattamento. Si è verificato un caso di TEAE con esito fatale (EAER: 0,2 E/100 PY) in un paziente del gruppo UPA30, ricoverato a lungo per un peggioramento dell’infezione da COVID-19.
Profilo di sicurezza
UPA è stato generalmente ben tollerato. Tuttavia, si sono verificati alcuni eventi avversi di particolare interesse:
Infezioni opportunistiche: 5 casi totali (1 nel gruppo 15 mg, 4 nel gruppo 30 mg), tra cui candidosi esofagea (n=2) e infezioni da CMV (colite da CMV n=1).
Neoplasie: alcuni casi di tumori maligni sono stati segnalati, inclusi adenocarcinoma del colon, carcinoma tiroideo papillare e carcinoma prostatico nel gruppo 30 mg, oltre a carcinoma cervicale a cellule squamose e adenocarcinoma colico nel gruppo 15 mg. Va ricordato che nei trial sulla colite ulcerosa, indipendentemente dal farmaco studiato, è frequente osservare almeno un caso di carcinoma colorettale.
Eventi cardiovascolari maggiori (MACE): un caso in ciascun gruppo.
Eventi tromboembolici venosi (VTE): un caso nel gruppo 15 mg e tre nel gruppo 30 mg. Tutti i pazienti coinvolti presentavano fattori di rischio preesistenti, e tre di loro avevano una storia di tromboembolismo venoso (DVT o embolia polmonare).
Dai risultati emerge che i pazienti nella fase di estensione a lungo termine hanno mantenuto elevati tassi di remissione clinica ed endoscopica fino a 4 anni di trattamento con upadacitinib; l’efficacia, valutata con l’analisi NRI modificata, è risultata coerente con i dati “as observed”, confermando il beneficio prolungato del trattamento. Infine, il profilo di sicurezza a lungo termine è in linea con i dati di fase 3 e con le esperienze in altre patologie immunomediate, rafforzando il positivo rapporto beneficio-rischio di upadacitinib nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a severa.
Upadacitinib nel Crohn, ottimi risultati a due anni nel mantenimento senza l’uso di corticosteroidi (studio U-ENDURE)
L’uso a lungo termine dei corticosteroidi (CS) rappresenta una preoccupazione per i pazienti affetti da malattia di Crohn (MC), poiché è associato a un aumento della mortalità e a esiti avversi. Upadacitinib è approvato per il trattamento della MC da moderata a grave e ha dimostrato un’efficacia nel risparmio di CS, con un profilo di sicurezza costante fino alla settimana 52 (wk) della terapia di mantenimento.
In questo studio, gli autori hanno valutato l’efficacia a lungo termine di UPA nel raggiungimento di esiti clinici ed endoscopici senza l’uso di CS nei pazienti arruolati nello studio di estensione a lungo termine (LTE) U-ENDURE.
Metodi e disegno dello studio
I pazienti che hanno completato lo studio di mantenimento U-ENDURE di 52 settimane erano idonei a proseguire nello studio LTE, continuando il trattamento assegnato in precedenza (UPA 15 mg [UPA15] o UPA 30 mg [UPA30] una volta al giorno). L’efficacia è stata valutata dalla settimana 0 alla settimana 48 dello studio LTE, considerando i pazienti con due anni (100 settimane) di terapia di mantenimento complessiva, sia nella popolazione generale che nei pazienti che utilizzavano CS al basale (settimana 0 di induzione).
Gli endpoint senza CS (ovvero senza uso di CS per almeno 90 giorni prima della valutazione) includevano la remissione clinica (definita in base al punteggio di frequenza delle evacuazioni/dolore addominale [SF/APS] e all’indice di attività della malattia di Crohn [CDAI]), la risposta endoscopica e la remissione endoscopica.
Le analisi sono state condotte sia con il metodo “as-observed” sia con il metodo di imputazione dei non responder (NRI). La sicurezza non è stata valutata in questo studio, ma è stata precedentemente riportata.
Risultati a due anni
Tra i pazienti con due anni di terapia di mantenimento, il 35,7% (87/244) assumeva CS al basale, mentre il 13,1% (32/244) ha utilizzato CS in qualsiasi momento dello studio LTE, indipendentemente dall’uso iniziale.
Tra coloro che assumevano corticosteroidi al basale e quelli che hanno ricevuto CS durante lo studio LTE (n=20), la durata mediana (intervallo) dell’uso di CS è stata di 127,5 giorni (2-1589). La remissione clinica senza CS è stata raggiunta alla settimana 0 e alla settimana 48 dello studio LTE secondo i criteri SF/APS (popolazione generale: UPA15, 71,7%, 58,9%; UPA30, 81,8%, 57,7%; pazienti con uso di CS al basale: UPA15, 71,8%, 53,8%; UPA30, 79,2%, 54,2%, NRI) e CDAI (popolazione generale: UPA15, 74,8%, 60,7%; UPA30, 83,9%, 65,0%; pazienti con uso di CS al basale: UPA15, 74,4%, 56,4%; UPA30, 81,3%, 58,3%, NRI).
Alla settimana 48 dello studio LTE, una percentuale elevata di pazienti trattati con UPA ha ottenuto una risposta endoscopica senza CS (popolazione generale: UPA15, 48,6%; UPA30, 55,5%; pazienti con uso di CS al basale: UPA15, 38,5%; UPA30, 60,4%, NRI) e una remissione endoscopica senza CS (popolazione generale: UPA15, 33,6%; UPA30, 46,0%; pazienti con uso di CS al basale: UPA15, 28,2%; UPA30, 54,2%, NRI).
Gli autori concludono che i pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave trattati con terapia di mantenimento a lungo termine con upadacitinib hanno mantenuto tassi elevati di remissione clinica ed endoscopica senza l’uso di corticosteroidi, suggerendo che UPA possa rappresentare una strategia terapeutica efficace per ridurre la dipendenza dai CS nel lungo periodo.
Panaccione R. et al., Efficacy and safety of upadacitinib after 4 years of treatment in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: interim long-term data from the phase 3 study (U-ACTIVATE). ECCO’25 Berlino 19-22 febbraio
Jairath V. et al., P0561-Sustained Corticosteroid-Sparing Effects of Upadacitinib Maintenance Therapy in Patients With Moderate-to-Severe Crohn’s Disease: 2-Year Results From the U-ENDURE Long-Term Extension Study. ECCO’25 Berlino 19-22 febbraio