Nei pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato/refrattario, risposte profonde e durature con il bispecifico linvoseltamab
Secondo i dati aggiornati dello studio di fase 1/2 LINKER-MM1 presentati a Madrid durante il congresso della European Hematology Association (EHA), l’anticorpo bispecifico BCMAxCD3 linvoseltamab è in grado di indurre risposte profonde e durature nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, compresi quelli con caratteristiche di alto rischio.
A un follow-up mediano di 14,3 mesi, nei 117 pazienti valutabili trattati con linvoseltamab alla dose di 200 mg si è osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 71%, di cui il 50% ha ottenuto una risposta completa (CR) o migliore. Effettuando un’ulteriore scomposizione, il 44,4% dei pazienti ha ottenuto una CR stringente, il 5,1% una CR, il 13,7% una risposta parziale molto buona (VGPR) e il 7,7% una risposta parziale (PR).
Alti tassi di risposta, anche in sottogruppi ad alto rischio
In particolare, sono stati osservati alti tassi di risposta anche in sottogruppi prespecificati ad alto rischio di progressione, come quelli di età pari o superiore a 75 anni (31 pazienti; ORR 71%; tasso di CR o migliore 54,8%), ad alto rischio citogenetico (46 pazienti; ORR 67%; tasso di CR o migliore 47,8%), con malattia in stadio III (21 pazienti; ORR 61,9%), con malattia extramidollare al basale (19 pazienti; ORR 52,6%), e triplo-refrattari (19 pazienti; ORR 73,7%).
Risposte profonde sono state osservate anche in pazienti con plasmocitomi extramidollari più malattia paramidollare (36 pazienti; ORR 58%; tasso di CR o migliore 27,8%) e nei neri o afroamericani (20 pazienti; ORR 85%; tasso di CR o migliore 45%).
Le risposte si sono approfondite nel tempo. Il tempo mediano per raggiungere una PR o una risposta superiore è stato di un mese (range: 0,5-6,3), per raggiungere una VGPR o superiore di 2,6 mesi (range: 0,7-15,7) e per raggiungere una CR o migliore di 8,5 mesi (range 1,6-14,1). Dopo almeno 24 settimane di trattamento, 58 pazienti nella fase 2 dello studio sono passati al trattamento con linvoseltamab con una somministrazione ogni 4 settimane e le risposte hanno continuato ad approfondirsi. In particolare, il 65% dei 31 pazienti che aveva mostrato inizialmente una VGPR ha raggiunto una CR o migliore dopo il passaggio a questa posologia.
«A un follow-up mediano di 14,3 mesi, linvoseltamab ha dimostrato un’elevata efficacia nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario in fase avanzata, compresi quelli ad alto rischio», ha detto Suzanne Lentzsch, direttrice del Multiple Myeloma and Amyloidosis Program presso il College of Physicians and Surgeons del Columbia University Medical Center e del New York-Presbyterian Hospital. «Il profilo di sicurezza dell’agente è accettabile e gli effetti avversi emersi dal trattamento più comuni sono stati la sindrome da rilascio di citochine, la neutropenia e l’anemia», ha aggiunto la Professoressa.
Possibile una somministrazione mensile
Gli anticorpi bispecifici BCMAxCD3 rappresentano opzioni terapeutiche pronte all’uso per i pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattato, nei quali hanno dimostrato di produrre ORR che vanno dal 61% al 63%. L’anticorpo BCMAxCD3 sperimentale completamente umano linvoseltamab richiede due ricoveri di un giorno, ma può fornire un’opzione a somministrazione mensile a coloro che ottengono risposte profonde, ha detto l’autrice.
Inoltre, la sicurezza e l’efficacia di questo bispecifico sono in fase di valutazione in pazienti con mieloma multiplo attivo in progressione o dopo almeno tre linee di trattamento, tra cui un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulatore e un anticorpo anti-CD38, o doppio- o triplo-refrattari.
Lo studio LINKER-MM1
Nello studio LINKER-MM1 (NCT03761108), i partecipanti sono stati ospedalizzati per 24 ore il giorno della somministrazione del bispecifico e sono stati trattati con linvoseltamab per via endovenosa alla dose di 5 mg il giorno 1 e di 25 mg il giorno 8 nelle prime 2 settimane. Nelle settimane dalla 3 alla 14 l’anticorpo è stato somministrato alla dose di 200 mg una volta alla settimana. L’agente è stato quindi somministrato ogni 2 settimane per le settimane dalla 16 alla 23. Coloro che raggiungevano almeno una VGPR o che avevano ricevuto il trattamento per almeno 24 settimane potevano passare alla somministrazione ogni 4 settimane.
L’endpoint primario era la sicurezza per la fase 1 dello studio e l’ORR valutato da un comitato di revisione indipendente per la fase 2, mentre gli endpoint secondari includevano l’ORR per la fase 1, la sicurezza per la fase 2, la durata della risposta, il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
Le caratteristiche della popolazione
Nella coorte di 117 pazienti trattati con 200 mg l’età mediana della popolazione era di 70 anni (range: 37-91) e il 26,5% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Circa la metà (54,7%) era di sesso maschile e la maggior parte era di razza bianca (70,9%) e aveva un performance status ECOG pari a 1 (72,6%).
Per quanto riguarda lo stadio della malattia secondo l’International Staging System (ISS), il 41,9% dei pazienti era in stadio I, il 35% in stadio II e il 17,9% in stadio III; questa informazione mancava nel 5,1% dei casi. Inoltre, il 16,2% dei pazienti presentava plasmocitomi extramidollari e il 39,3% presentava una citogenetica ad alto rischio.
Più della metà dei pazienti era stata sottoposta in precedentemente a trapianto autologo (65,8%) e il numero mediano di precedenti linee di terapia effettuate era pari a 5 (range: 2-16). Tutti i pazienti erano già stati almeno triplo-esposti, il 95,7% almeno quadri-esposti e il 76,9% almeno penta-esposti. Per quanto riguarda lo stato di refrattarietà, l’82,1% dei pazienti era almeno triplo-refrattario, il 65,8% almeno quadri-refrattario, il 28,2% almeno penta-refrattario e l’85,5% dei pazienti era risultato refrattario all’ultima linea di terapia.
93% dei pazienti in remissione completa anche MRD-negativo
Il cut-off dei dati per i risultati riportati durante il congresso europeo era il 6 gennaio 2024.
Il 93% dei pazienti in cui si è raggiunta una CR o migliore con linvoseltamab e che erano valutabili per la MRD, misurata con una sensibilità pari a 10-5, è risultato MRD-negativo.
Al momento dell’analisi, la PFS mediana non era ancora stata raggiunta (NR) né nell’intera popolazione (IC al 95% 17,3-non valutabile [NE]), né in coloro che hanno ottenuto almeno una CR (IC al 95% NE-NE) e i tassi di PFS a un anno sono risultati rispettivamente del 70% (IC al 95% 60,1%-78,0%) e 96,3% (IC al 95% 86%-99,1%).
Per quanto riguarda l’OS, la mediana è risultata di 31,4 mesi (IC al 95% 21,6-NE) nell’intera popolazione e NR in coloro che hanno raggiunto almeno una CR (IC 95% NE-NE), con tassi di OS a 12 mesi rispettivamente del 75,3% (IC al 95% 66%-82,3%) e 100%.
Il profilo di sicurezza
La durata mediana dell’esposizione a linvoseltamab 200 mg è stata di 53 settimane (range: 1,0-167,0). Tutti i pazienti hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di qualsiasi grado e questi effetti sono stati di grado 3 o 4 per il 73,5% di essi. Gli eventi avversi ematologici più comuni, riportati nel 20% o più dei casi, sono stati neutropenia (di qualsiasi grado: 42,7%; di grado 3/4: 41,9%) e anemia (38,5%; 30,8%).
I TEAE non ematologici più comuni riportati dal 20% o più dei pazienti sono stati sindrome da rilascio di citochine (CRS) (di qualsiasi grado: 46,2%; di grado 3/4: 0,9%), diarrea (37,6%; 1,7%), tosse (36,8%; 0%), affaticamento (33,3%; 0%), artralgia (29,9%; 0%), ipokaliemia (24,8%; 3,4%), mal di testa (23,1%, 0,9%), nausea (23,1%, 0%), COVID-19 (22,2%; 9,4%), mal di schiena (20,5%; 2,6%) e dispnea (20,5%; 0,9%).
Tossicità neurologica poco frequente e CRS per lo più di grado lieve
La neurotossicità (sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie, o ICANS) si è manifestata nel 7,7% dei pazienti (di grado 1: 2,6%; di grado 2: 2,6%; di grado 3: 2,6%) e tutti gli eventi si sono verificati in concomitanza con la CRS o le reazioni correlate all’infusione. Sei pazienti hanno manifestato TEAE che hanno provocato il decesso entro 30 giorni dall’ultima somministrazione del trattamento (cinque a causa di un’infezione e uno per insufficienza renale).
Del 46% dei pazienti che hanno sviluppato CRS, il 35% ha avuto un evento di grado 1, il 10% di grado 2 e l’1% di grado 3. Il tempo mediano di esordio della CRS è stato di 11 ore (range: -1,1-183,6) e la durata mediana dell’evento avverso è stata di 15,6 ore (range: 1,0-96,0). Il 25% dei pazienti ha ricevuto misure di supporto per trattare la tossicità; il 19% è stato trattato con tocilizumab, l’11% con corticosteroidi, l’8% con ossigeno, l’1% con vasopressori e il 9% con un bolo di liquidi per via endovenosa. «La CRS si è verificata principalmente durante la fase di step-up del dosaggio di linvoseltamab», ha osservato Lentzsch.
Frequenza e gravità delle infezioni diminuite nel tempo
Nel 74,4% dei pazienti si sono sviluppate infezioni, che sono state di grado 3 o 4 nel 35,9% dei casi. Infezioni opportunistiche sono state riportate nel 10,3% dei pazienti trattati con linvoseltamab alla dose di 200 mg e il 6% di queste infezioni è risultato di grado 3 o 4. Le infezioni più comuni sviluppate almeno dal 4% dei pazienti sono state infezioni del tratto respiratorio superiore (di grado 1: 1,7%; di grado 2: 13,7%; di grado 3: 1,7%), COVID-19 (2,6%; 7,7%; 6,8%), polmonite (0%; 1,7%; 14,5%), sinusite (0%; 10,3%; 0%), infezioni del tratto urinario (0%; 7,7%; 1,7%), polmonite da COVID-19 (0%; 1,7%; 3,4%), infezioni delle vie urinarie da Escherichia (0%; 3,4%; 1,7%), infezioni da Candida (1,7%; 2,6%; 0%), rinofaringite (3,4%; 0,9%; 0%), polmonite da Pneumocystis jirovecii (0%; 0,9%; 1,7%; di grado 4: 0,9%) e infezione da Rhinovirus (2,6%; 1,7%; 0%).
«La frequenza e la gravità delle infezioni sono diminuite nel tempo, anche nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o migliore», ha detto Lentzsch.
L’autrice ha concluso la sua presentazione annunciando che è già partito lo studio di fase 3 LINKER-MM3 (NCT05730036), nel quale si confronteranno sicurezza ed efficacia di linvoseltamab con la combinazione di elotuzumab, pomalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.
Bibliografia
H.C. Lee, et al. Linvoseltamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma in the LINKER-MM1 study: depth and durability of response at 14-month median follow-up. EHA 2024; abstract S212. leggi