Artrite psoriasica: upadacitinib efficace anche sulle entesiti secondo analisi post-hoc degli studi SELECT-PsA condotta in Italia
In pazienti con artrite psoriasica (PsA), il trattamento con upadacitinib al dosaggio di 15 mg è risultato associato ad un miglioramento generale delle entesiti, osservato dopo 12 settimane di trattamento. Inoltre, il trattamento con il JAK inibitore al dosaggio sopraindicato è risultato associato anche al mantenimento di uno stato libero da entesite dopo risoluzione e alla protezione dei pazienti trattati contro le entesiti di nuova insorgenza. Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc pubblicata su Rheumatology, concepita e condotta da reumatologi del nostro Paese, dei due studi registrativi di fase III SELECT-PsA sull’impiego del Jak inibitore in pazienti con PsA refrattaria ai DMARDcs (SELECT-PsA1) e ai DMARDb (SELECT-PsA2).
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Rheumatology ed è stato concepito e realizzato nel nostro Paese grazie all’intuizione di alcuni reumatologi italiani, con il supporto dell’azienda responsabile del finanziamento e della conduzione degli studi registrativi SELECT-PsA sull’impiego di upadacitinib nella PsA.
Le raccomandazioni EULAR del 2019 e quelle del gruppo GRAPPA raccomandano il ricorso ai FANS e ai glucocorticoidi orali come trattamento di prima linea per l’entesite. Nei pazienti con risposta insoddisfacente, intolleranza o controindicazione ai FANS, dovrebbe essere preso in considerazione il ricorso ai DMARD biologici che ha come bersaglio il TNF-alfa, IL-17, IL-23 o IL-12/23, oppure i DMARDts come i Jak inibitori o gli inibitori di PDE-4.
Non sono generalmente indicati per la risoluzione dell’entesite, invece, i DMARDcs, eccezion fatta per il MTX, raccomandato in via condizionale nelle raccomandazioni GRAPPA.
Upadacitinib (UPA) è un inibitore orale, selettivo e reversibile di JAK1, approvato, al dosaggio di 15 mg una volta al giorno (QD)] per il trattamento di adulti con PsA attiva e risposta insoddisfacente o intolleranza a uno o più DMARD (in Europa e in altri Paesi) o ad uno o più inibitori del TNF (negli USA).
Negli studi SELECT-PsA 1 e 2, la risoluzione dell’entesite [definita da un valore dell’indice di entesite di Leeds (LEI)= 0] è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg QD rispetto al placebo alla settimana 24.
Una percentuale maggiore di pazienti con risoluzione dell’ entesite alla settimana 24 è stata osservata con upadacitinib rispetto al placebo anche utilizzando un valore dell’indice SPARCC pari a zero. Inoltre, nelle fasi di estensione in aperto a lungo termine degli studi SELECT-PsA 1 e 2, i benefici di upadacitinib sull’entesite sono stati mantenuti fino a 2 anni.
L’obiettivo di questa analisi post-hoc è stato quello di caratterizzare ulteriormente l’effetto di upadacitinib 15 mg QD, la dose di upadacitinib approvata per il trattamento della PsA, sull’entesite in questi studi.
Disegno dello studio
I ricercatori hanno messo in pool i dati relativi agli studi SELECT-PsA relativi ai pazienti con risposta insoddisfacente/intolleranza ad uno o più DMARDcs (SELECT-Psa1) o ad uno o più DMARDb (SELECT-PsA2) trattati con UPA 15 mg, adalimumab 40 mg ogni due settimane o con placebo (settimane 0-24), passando successivamente a UPA 15 dalla settimana 24 in poi.
Sono stati utilizzati l’indice LEI e l’indice SPARCC per valutare il miglioramento, la risoluzione dell’entesite e la protezione dallo sviluppo di entesite fino alla settimana 56.
I ricercatori hanno utilizzato, per questa analisi post-hoc, i dati relativi a 639 pazienti trattati con UPA 15 mg e a 635 pazienti trattati con placebo (inclusi 317 pazienti che sono passati da placebo a UPA 15 mg).
Per l’analisi relativa al dolore percepito, sono stati presi in considerazione i dati relativi a 322 pazienti con indice SPARCC >0, inclusi nel gruppo adalimumab 40 mg a settimane alterne.
Al basale, le percentuali dei pazienti di ciascun gruppo che presentavano entesite erano simili, con valori percentuali compresi tra il 59,6% e il 63,1% per i pazienti con LEI >0 e tra il 77% e il 78,2% per i pazienti con indice SPARC >0.
Le caratteristiche di base erano generalmente ben bilanciate nella popolazione complessiva, sia tra i vari gruppi di trattamento che nei pazienti con o senza entesite al basale (indipendentemente dalla valutazione con gli indici LEI o SPARCC).
Risultati principali
Risoluzione dell’entesite fino a 56 settimane
Il trattamento con UPA 15 mg è risultato associato ad un miglioramento completo dell’entesite in tutti i singoli siti di entesi, con l’effetto principale del trattamento osservato già 12 settimane dopo l’inizio.
Nello specifico, UPA ha portato a tassi più elevati di risoluzione dell’entesite rispetto al placebo alla settimana 24 (LEI: 59,8% vs 38,0%; Indice SPARCC: 50,6% vs 31,5%) e a miglioramenti di entità maggiore dell’indice LEI (-1,7 vs -1,0) e dell’indice SPARCC (-3,4 vs -1,9). I miglioramenti sono stati osservati dopo 12 settimane di trattamento con UPA e sono stati mantenuti fino alla settimana 56.
Mantenimento dello stato libero da entesite e protezione da entesite de novo
Il trattamento con UPA è risultato associato al mantenimento di uno stato libero da entesite dopo aver ottenuto la risoluzione e a protezione nei confronti di entesite de novo fino alla settimana 56 in pazienti che non presentavano entesite al basale.
Nello specifico, oltre il 90% dei pazienti senza entesite (LEI=0) al basale trattati con UPA è risultato libero da entesite alla settimana 56; inoltre, UPA ha impedito la riacutizzazione di entesite alla settimana 56 in più dell’80% dei pazienti con entesite al basale che avevano raggiunto la risoluzione (LEI=0) alla settimana 24.
Risoluzione dell’entesite residua
Tra i pazienti con entesite residua alla settimana 24, percentuali numericamente inferiori di pazienti hanno manifestato entesite in ciascun sito misurato dal LEI e dallo SPARCC nel gruppo upadacitinib 15 mg rispetto al gruppo placebo. In entrambi i gruppi non sono stati identificati siti refrattari specifici.
Studi pre-clinici suggeriscono un ruolo fondamentale dei meccanismi di trasduzione del segnale mediati dalle JAK chinasi nella patogenesi dell’entesite, ed è stato dimostrato che UPA inibisce la fosforilazione della molecola di segnalazione STAT1 nelle cellule delle entesi, portando ad una ridotta produzione delle citochine infiammatorie TNF e IL-17.
Pertanto, è plausibile che i pazienti trattati con JAK inibitori possano sperimentare un miglioramento dell’entesite, grazie alla loro capacità di modulare/inibire la produzione di citochine coinvolte nello sviluppo dell’entesite stessa.
Nell’analisi post-hoc degli studi SELECT-PsA, è stato documentato un miglioramento più rapido e di entità maggiore del dolore nei pazienti con risoluzione dell’entesite alla settimana 24 rispetto ai pazienti senza risoluzione dell’entesite in tutti i gruppi di trattamento dello studio (UPA e adalimumab).
Il commento degli autori dello studio
In conclusione, i risultati di questa analisi post-hoc degli studi SELECT-PsA, in linea con le analisi primarie dei due trial, hanno dimostrato che il trattamento con UPA è associato ad un miglioramento complessivo dell’entesite in tutti i singoli siti entesici analizzati, con un effetto principale del trattamento osservato già 12 settimane dopo l’inizio della terapia con il JAK inibitore.
Il trattamento con UPA, inoltre è risultato associato al mantenimento di uno stato libero da entesite dopo la sua risoluzione e, per la prima volta, alla protezione contro l’insorgenza di nuovi episodi di entesite nei pazienti che non presentano entesite al basale.
Da ultimo, l’analisi conferma l’impatto che la manifestazione entesitica ha sul sintomo dolore e, quindi, sulla qualità della vita dei pazienti.
Il dott. Cantini e il dott. Marchesoni hanno tenuto a sottolineare come UPA sia risultato efficace anche in pazienti non responder o intolleranti a terapia di secondo livello con farmaci biologici, probabilmente affetti da malattia più resistente (studio SELECT-PsA2).
Conclude Salvarani: “i risultati del nostro studio sono importanti in quanto è noto che l’entesite infiammatoria limita fortemente la qualità della vita del paziente resistente sia ai DMARD tradizionali (come MTX) che ai farmaci biologici. Pertanto, disporre di un farmaco efficace e sicuro, in grado di risolvere l’entesite, è di grande importanza perché è un’arma in più disposizione del clinico per la cura dei pazienti refrattari alle opzioni terapeutiche disponibili”.
Bibliografia
Cantini F et al. Effects of upadacitinib on enthesitis in patients with psoriatic arthritis: a post hoc analysis of SELECT-PsA 1 and 2 trials. Rheumatology (Oxford). 2024 Feb 8:keae057. doi: 10.1093/rheumatology/keae057. Epub ahead of print. PMID: 38331400.
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