L’intensificazione della terapia di deprivazione androgenica con l’aggiunta di apalutamide efficace nei pazienti con tumore alla prostata con recidiva biochimica
L’intensificazione della terapia di deprivazione androgenica (ADT) con l’aggiunta di apalutamide, con o senza abiraterone acetato (e prednisone), migliora la sopravvivenza senza progressione biochimica, cioè senza un rialzo dell’antigene prostatico specifico (PSA-PFS), rispetto alla sola ADT nei pazienti con cancro della prostata con recidiva biochimica. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 PRESTO , appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology e coordinato da Rahul Aggarwal , della University of California di San Francisco.
Il trattamento con apalutamide più l’ADT ha mostrato di ridurre del 48% il rischio di progressione o decesso rispetto alla sola ADT, mentre con la combinazione di apalutamide e abiraterone in aggiunta all’ADT la riduzione del rischio è risultata del 52%.
«Il trattamento con apalutamide più l’ADT ha migliorato la PSA-PFS rispetto alla sola ADT senza influenzare negativamente il tempo di recupero del testosterone dopo il completamento di un trattamento di durata definita. L’ulteriore aggiunta di abiraterone acetato più prednisone ad apalutamide e ADT non fornire ulteriori benefici sul fronte della PSA-PFS ed è risultato associato a una maggiore frequenza di tossicità, in particolare di ipertensione», scrivono gli autori dello studio.
Il contesto patologico
I pazienti che vanno incontro a una recidiva biochimica dopo la prostatectomia radicale e mostrano un tempo di raddoppio del PSA breve sono a rischio di sviluppare metastasi a distanza, spiegano Aggarwal ei colleghi nell’introduzione del lavoro.
L’ADT a durata fissa è lo standard di cura per i pazienti con cancro della prostata con recidiva biochimica. L’intensificazione dell’ADT con antagonisti del recettore degli androgeni di nuova generazione ha migliorato la sopravvivenza sia nei pazienti con malattia non metastatica resistente alla castrazione sia in quelli con malattia metastatica sensibile alla castrazione.
I dati di uno studio precedente di fase 2 avevano dimostrato il potenziale di miglioramento della PFS biochimica con ADT e apalutamide in pazienti con malattia sensibile alla castrazione con recidiva biochimica. «Abbiamo quindi voluto valutare se l’intensificazione della ADT migliorasse i risultati nei pazienti con recidiva biochimica in un contesto sperimentale di fase 3».
Lo studio PRESTO
PRESTO (NCT03009981) è uno studio randomizzato di fase 3, in aperto, che ha inclusi 503 pazienti con adenocarcinoma della prostata con recidiva biochimica dopo la prostatectomia radicale e con un valore di PSA minimo di 0,5 ng/ml e un tempo di raddoppio del PSA non superiore a 9 mesi al momento dell’ingresso nello studio.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1:1 al trattamento con un ciclo di trattamento per un tempo definito di 52 settimane con l’ADT oppure l’ADT più apalutamide (240 mg una volta al giorno) o l’ ADT più apalutamide più abiraterone acetato (1000 mg una volta al giorno) e prednisone (5 mg una volta al giorno).
L’endpoint primario era la PSA-PFS, definita come un livello di PSA sierico >0,2 ng/ml dopo il completamento del trattamento, mentre gli endpoint secondari includevano la PSA-PFS nella popolazione con recupero del testosterone (definito da un valore >50 ng/dl) dopo l’interruzione del trattamento, il tempo mediano di recupero del testosterone e la sicurezza.
La popolazione studiata
I pazienti avevano un’età mediana di 66,7 anni (range: 61,1 -71), erano prevalentemente bianchi (83,7%) e non ispanici (91,1%), presentavano alla diagnosi un punteggio di Gleason di 6-7 nel 61% dei casi, di 8 nell’11,1% e di 9 o 10 nel 26,6%. Il valore medio di PSA era pari a 1,8 ng/ml (range inter quartile: 1,0- 3,6) e la maggior parte dei pazienti (74,2%) aveva un tempo di raddoppio del PSA compreso tra 3 e 9 mesi.
I livelli mediani di testosterone sierico al basale erano pari a 354,5 ng/dl (range: 272-461,3), mentre il tempo intercorso tra la prostatectomia radicale e l’ingresso nello studio era di 4,4 anni (range: 2,8-6,8). La maggior parte dei pazienti aveva effettuato in precedenza la radioterapia (84,7%), mentre solo il 42,3% era stato trattato precedentemente con l’ADT.
Efficacia e sicurezza dei trattamenti nel trial
In entrambi i bracci sperimentali la PSA-PFS è risultata significativamente superiore rispetto al braccio di controllo.
Con un follow-up mediano di 21,5 mesi, la PSA-PFS mediana è risultata di 24,9 mesi nel braccio trattato con l’ADT più apalutamide contro 20,3 mesi con la sola ADT (HR 0,52; IC al 95% 0,35-0,77; P = 0,00047), mentre con follow-up mediano di 21,3 mesi la PSA-PFS mediana è risultata di 26 mesi nel braccio assegnato al trattamento con l’ADT più apalutamide più abiraterone e prednisone rispetto a 20 mesi nel braccio di controllo (HR 0,48; IC al 95% 0,32-0,71; P = 0,00008).
Da notare che la PSA-PFS è risultata aumentata in entrambi i bracci sperimentali indipendentemente dal fatto che i pazienti al basale abbiano un tempo di raddoppio del PSA inferiore a 3 mesi o compreso fra 3 e 9 mesi.
Il tempo di recupero del testosterone dopo l’interruzione del trattamento non è risultato differente nei pazienti trattati con abiraterone più ADT e in quelli trattati con la sola ADT (HR 0,94; IC al 95% 0,68-1,29). Tale tempo è risultato, invece, numericamente più lungo, ma senza una differenza statisticamente significativa, nei pazienti trattati con apalutamide più abiraterone acetato rispetto ai pazienti di controllo (HR 0,75; IC al 95% 0,54-1,03).
Evento avverso più comune l’ipertensione
In merito alla sicurezza, oltre il 90% dei pazienti in tutti i bracci ha manifestato eventi avversi durante il trattamento, i più comuni dei quali sono stati vampate (78%), affaticamento (55%), reazioni nella sede d’iniezione (33 %), ipertensione (31%), insonnia (21%) artralgie (15%) e iperglicemia (14%)
L’evento avverso più comune di grado ≥3 è stato l’ipertensione, la cui incidenza è risultata del 19% con apalutamide, abiraterone e prednisone più l’ADT, 7% con apalutamide più l’ADT e 8% con la sola ADT.
Sospensioni del trattamento e/o riduzioni di dosaggio si sono rese necessarie rispettivamente nel 45%, 20% e 8% dei pazienti, mentre i pazienti che hanno dovuto interrompere definitivamente il trattamento sono stati solo il 2% nel braccio trattato con apalutamide più l’ ADT e il 3% in quello trattato con apalutamide e abiraterone più l’ADT.
Potenziale nuovo standard di cura
Nelle conclusioni, gli autori affermano che «l’aggiunta di apalutamide all’ADT deve essere presa in considerazione nei pazienti con carcinoma prostatico con recidiva biochimica ad alto rischio».
Aggarwal ei colleghi ricordano che l’intensificazione dell’ADT nel contesto della malattia sensibile alla castrazione con una recidiva biochimica è ulteriormente supportata dai risultati dello studio di fase 3 EMBARK (NCT02319837), comunicati di recente. In questo studio, sia l’ADT più enzalutamide sia la monoterapia con enzalutamide hanno mostrato di prolungare la sopravvivenza libera da metastasi e la PSA-PFS rispetto all’ADT da sola.
Date le importanti differenze nella popolazione dello studio e nel disegno di EMBARK, non è possibile fare confronto tra questo studio con lo studio PRESTO, sottolineano i ricercatori. Tuttavia, i dati aggregati di entrambi gli studi rafforzano la logica dell’intensificazione del blocco degli androgeni, effettuato per un periodo di trattamento definito con regioni pianificate del trattamento, come potenziale nuovo standard di cura nel contesto della malattia in recidiva biochimica ad alto rischio.
R. Aggarwal, et al. PRESTO: studio di fase III, in aperto, sull’intensificazione del blocco degli androgeni in pazienti con cancro della prostata sensibile alla castrazione biochimicamente recidivante ad alto rischio (AFT-19). J Clin Oncol. Pubblicato online il 23 gennaio 2024. doi:10.1200/JCO.23.01157.
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