Obesità: adulti trattati con un nuovo farmaco iniettabile sperimentale ogni 4 settimane hanno ottenuto una diminuzione del peso corporeo che si è mantenuta fino a 150 giorni
Gli adulti con obesità trattati con un nuovo farmaco iniettabile sperimentale antagonista del recettore GIP/agonista del recettore GLP-1 a somministrazione ogni 4 settimane hanno ottenuto una diminuzione del peso corporeo che si è mantenuta fino a 150 giorni, secondo i risultati di uno studio di fase I pubblicati sulla rivista Nature Metabolism.
Nello studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, soggetti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con obesità e senza diabete sono stati assegnati in modo casuale a ricevere maridebart cafraglutide (in precedenza AMG 133, di Amgen) o placebo. I partecipanti in trattamento attivo sono stati inseriti in uno di sei gruppi a dose singola crescente o in uno di tre gruppi a dose multipla crescente. Tutti i gruppi che hanno assunto maridebart cafraglutide hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo con eventi avversi in gran parte lievi e correlati al tratto gastrointestinale
Il farmaco sperimentale è una molecola bispecifica GIPR/GLP-1R ottimizzata, ingegnerizzata coniugando un anticorpo monoclonale completamente umano anti-GIPR con due peptidi agonisti del recettore del GLP-1.
Nella parte dello studio a dose singola, 49 adulti con obesità sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose di 21 mg, 70 mg, 140 mg, 280 mg, 560 mg o 840 mg di maridebart cafraglutide o placebo e sono stati seguiti fino a 150 giorni. Nella parte a dosi multiple crescenti, 26 soggetti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il farmaco alle dosi di 140 mg, 280 mg o 420 mg oppure placebo ogni 4 settimane e sono stati seguiti per un massimo di 207 giorni.
Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza e la tollerabilità e i secondari la farmacocinetica e l’immunogenicità. Gli endpoint esplorativi includevano le variazioni di peso corporeo, circonferenza della vita, indice di massa corporea (BMI), glicemia a digiuno, insulina, peptide C, glucagone, acidi grassi liberi, lipidi ed emoglobina glicata (HbA1c).
Perdita di peso duratura e dose-dipendente
I pazienti sottoposti a maridebart cafraglutide hanno ottenuto diminuzioni dose-dipendenti del peso corporeo medio, del BMI e della circonferenza della vita. Rispetto al basale, i soggetti nel gruppo 21 mg hanno ridotto il peso corporeo del 2,4% a 29 giorni, mentre quelli nel gruppo 840 mg hanno perso l’8,2% del loro peso a 92 giorni, suggerendo un effetto prolungato di riduzione del peso dopo una singola dose. Il gruppo placebo con dose singola crescente ha invece incrementato il peso corporeo dell’1,7% a 92 giorni.
Nei pazienti trattati con dosi multiple, il gruppo 140 mg ha perso il 7,4% del peso al giorno 78 e il gruppo 420 mg ha perso il 14,5% del peso al giorno 85. Il gruppo placebo a dosi multiple ha invece guadagnato l’1,5% del peso corporeo al giorno 85. Il gruppo 420 mg ha mantenuto una riduzione del peso corporeo dell’11,2% a 150 giorni dalla dose finale del farmaco.
I gruppi a dosi multiple hanno mostrato una diminuzione dei livelli di glicemia a digiuno dal basale al giorno 85. Il glucagone a digiuno si è ridotto in tutti i gruppi, ma si è normalizzato in quelli trattati con 280 e 420 mg al giorno 169. Il farmaco ha consentito aumenti maggiori degli acidi grassi liberi rispetto al placebo.
«I cambiamenti complessivi osservati nel peso e nei parametri metabolici sia negli studi preclinici che clinici suggeriscono forti effetti correlati alle incretine» hanno scritto i ricercatori. «È necessario proseguire con le valutazioni per ottimizzare il regime di dosaggio di AMG 133 per la perdita di peso e altri effetti metabolici».
Effetti collaterali gastrointestinali tipici delle incretine
Gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento sono stati sintomi gastrointestinali come nausea e vomito, per lo più lievi e che si sono risolti 48 ore dopo la somministrazione del farmaco.
Non sono stati segnalati eventi avversi gravi o gravi che abbiano portato alla sospensione del farmaco e non sono stati segnalati casi di ipoglicemia correlati al trattamento. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nella pressione arteriosa dopo la somministrazione di maridebart cafraglutide e le variazioni della frequenza cardiaca sono rimaste nell’intervallo normale.
«Il profilo di sicurezza è risultato simile a quello degli agonisti del GLP-1, compresi i peptidi agonisti unimolecolari GLP-1/GIP» hanno scritto il primo autore Murielle Véniant, direttore esecutivo della ricerca e sviluppo di Amgen e colleghi. «Insieme all’emivita più lunga, che consente intervalli di dosaggio prolungati, e all’entità e alla durata della perdita di peso, questi dati supportano il proseguimento della valutazione del farmaco in un contesto di fase II».
Referenze
Véniant MM et al. A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nat Metab. 2024 Feb;6(2):290-303.