Da Vertex una grande novità che si affaccia nel mondo della terapia del dolore che purtroppo ha visto pochi progressi negli ultimi anni
Vertex con un comunicato stampa ha annunciato i risultati positivi di tre studi di fase III sul dolore e in base ai quali chiederà l’approvazione alla Fda entro la metà dell’anno per il suo farmaco analgesico non oppioide VX-548. È una vera rivoluzione, una grande novità che si affaccia nel mondo della terapia del dolore che purtroppo ha visto pochi progressi negli ultimi anni. La storia di questo farmaco è molto particolare e lunga ma a breve potrebbe arrivare realmente nella gestione del dolore.
“Questo ha il potenziale per diventare un successo”, ha affermato il dottor Stephen Waxman, professore di neurologia, neuroscienze e farmacologia a Yale.
Waxman aveva predetto che il farmaco di Vertex sarebbe stato solo la prima incursione in questo nuovo settore. “Mi piace pensare che sia l’inizio dei farmaci antidolorifici che non creano dipendenza”, ha detto.
Per ora, la maggior parte delle persone che necessitano di sollievo dal dolore da moderato a grave hanno due opzioni: FANS oppure oppioidi.
I FANS non sono sempre efficaci nel dolore severo e gli oppioidi, come è noto, possono creare dipendenza a causa del loro modo di agire, oltre che presentare altri effetti avversi
Gli oppioidi sono dei farmaci importantissimi nel trattamento del dolore intenso e la situazione italiana è ben diversa da quella presente in America già da diversi anni. Le prescrizioni di oppioidi nel nostro Paese sono ben controllate e non si sono verificati gli episodi di abuso o misuso, cosa che negli Stati Uniti ha generato la cosiddetta “Crisi degli oppioidi” e cioè una vera e propria epidemia di dipendenza da questi farmaci.
Gli sforzi per sviluppare una nuova classe di farmaci antidolorifici iniziarono seriamente negli anni ’90. I ricercatori si sono interrogati sull’esistenza di canali del sodio specifici per i nervi periferici. Si tratta di portali che si aprono per inviare segnali di dolore dai nervi al cervello e poi si chiudono per interrompere la trasmissione.
Se esistessero portali per controllare solo i segnali provenienti dai nervi periferici, ciò suggerirebbe la possibilità dei farmaci di bloccarli e controllare il dolore senza influenzare il cervello e senza causare dipendenza. Il dolore potrebbe essere fermato alla fonte.
“Ogni grande azienda ha lavorato su di essi”, ha affermato il dottor David Altshuler, direttore scientifico di Vertex Pharmaceuticals. Ma si è rivelato un compito difficile trovare un farmaco che funzionasse. Vertex, ha trascorso 20 anni sul progetto. Il risultato è VX-548, una piccola molecola che inibisce in maniera selettiva Nav1.8, . Gli studi hanno coinvolto persone con dolore acuto.
Nei modelli preclinici VX-548 ha mostrato una selettività per NaV1.8 almeno 31mila volte superiore a quella per tutti gli altri sottotipi di NaV (da NaV1.1 a NaV1.7 e NaV1.9) nelle cellule ricombinanti, a cui si aggiunge una potenza subnanomolare nei neuroni primari isolati dai gangli della radice dorsale umana.
“VX-548 è una piccola molecola che blocca un’isoforma specifica di un canale del sodio che è il Nav1.8. Questo canale è quello maggiormente espresso sulle fibre nocicettive e quindi l’utilizzo di questo farmaco, che è somministrato per via orale, consente prima di tutto un uso agevole rispetto ai farmaci con somministrazioni complicate; in secondo luogo il suo utilizzo consente di interferire con il sistema di conduzione degli impulsi nocicettivi in maniera specifica, risparmiando tutte le altre otto classi di canali al sodio che sono normalmente invece interessati dai classici anestetici come lidocaina, oxcarbazepina, carbamazepina etc che non hanno selettività e quindi inibiscono tutti i canali al sodio con un livello di tossicità molto elevato.
I canali del sodio voltaggio dipendenti sono una famiglia di canali, diversi tra loro dal Nav 1.1 al Nav 1.9; sulle fibre nocicettive ci sono tre tipi di canali al sodio, Nav 1.7, 1.8 e gli 1.9. Gli 1.8 sono quelli più rilevanti perché aprendosi mantengono la trasmissione del potenziale d’azione e quindi il segnale di dolore mentre 1.7 e 1.9 sono più di tipo regolatorio.
Il canale Nav 1.8 non è presente a livello cerebrale, quindi, ha chiaramente un’azione molto selettiva sul dolore con un grande risparmio di effetti avversi” ha spiegato il prof. Diego Fornasari dell’Università degli Studi di Milano.
“Questo nuovo farmaco potrà essere impiegato nel dolore acuto postoperatorio quindi sostanzialmente dopo l’intervento quando viene tolto il blocco dovuto all’anestesia, l’effetto anestetico può essere prolungato grazie al blocco dei canali Nav 1.8; gli studi portati avanti sono proprio sul dolore postoperatorio che sarà ovviamente la prima applicazione.
Negli studi di fase 2 e 3 i ricercatori hanno direttamente utilizzato questa molecola da sola per il dolore procedurale e post chirurgia quindi il paziente assume la pillola, si procede con l’intervento e il farmaco lenisce il dolore anche nel post intervento”.
“I Nav1.8 erano originariamente chiamati SNS, sensory neuron specific, per la loro specifica espressione nei gangli delle radici dorsali, così come nel ganglio di Gasser e nel ganglio nodoso.
Gli studi di elettrofisiologia hanno dimostrato che circa il 90% della corrente che determina il potenziale d’azione e la sua ampiezza dipendono da questi canali.
I Nav1.8 sono relativamente resistenti all’inattivazione e riescono ad aprirsi anche quando il neurone è depolarizzato, supportando scariche ripetitive. Sono quindi da considerarsi gli elementi portanti la conduzione nei gangli sensitivi. I mediatori dell’infiammazione causano la fosforilazione del canale, rendendolo ancora più permissivo alla propagazione degli stimoli. Questo suggerisce un ruolo centrale dei Nav1.8 nel dolore post-operatorio e infiammatorio, ma numerose evidenze indicano un loro coinvolgimento anche nel dolore neuropatico” commenta il prof. Fornasari.
Per ora, il farmaco Vertex, se approvato, verrebbe utilizzato solo su una gamma abbastanza ristretta di condizioni.
“Vedo una possibile applicazione in qualsiasi tipologia di dolore acuto. È una strategia innovativa perché è la prima volta che facciamo un attacco selettivo a questi canali del sodio, chiaramente gli effetti avversi sono di gran lunga inferiori rispetto a quelli attesi con gli altri bloccanti dei canali del sodio perché Nav 1.8 è espressamente dedicato al dolore. Questo nuovo approccio è sicuramente un passo in avanti molto importante nella lotta al dolore” aggiunge Fornasari.
L’azienda sta ora studiando persone con dolore cronico dovuto alla neuropatia periferica diabetica e pazienti con un tipo di mal di schiena, la radicolopatia lombosacrale, causata da compromissione o lesione di un nervo nella colonna lombare.
Lo scorso dicembre sono stati resi noti i risultati positivi della fase II nella neuropatia diabetica periferica, che rappresenta circa il 20% dei pazienti con dolore neuropatico periferico ed è stato avviato uno studio di fase II nella radicolopatia lombosacrale, un altro tipo di dolore neuropatico periferico che interessa una popolazione più ampia di pazienti con dolore neuropatico periferico (oltre il 40%).
La terapia del dolore ha bisogno di nuovi farmaci per andare incontro alle centinaia di pazienti che soffrono di dolore moderato-grave, ben vengano nuovi farmaci soprattutto se oltre all’efficacia sono ben tollerati e sicuri.