Carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo: alectinib in adiuvante riduce recidive e decessi del 76%
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) resecato, un trattamento adiuvante con l’inibitore orale di ALK alectinib migliora in modo statisticamente e clinicamente significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto alla chemioterapia a base di platino. È quanto emerge dai dati dello studio di fase 3 ALINA, presentati di recente a Madrid in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), durante la prima sessione presidenziale.
In particolare, alectinib adiuvante ha dimostrato di ridurre il rischio di recidiva della malattia o decesso del 76% (HR 0,24; IC al 95% 0,13-0,45, P < 0,0001) rispetto alla chemioterapia a base di platino nei soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (ALK+) in stadio da II a IIIA. Lo stesso beneficio è stato evidenziato nella popolazione Intent-To-Treat (pazienti con malattia in stadio da IB a IIIA).
La terapia adiuvante con l’inibitore di ALK ha dato risultati migliori rispetto alla chemioterapia anche in tutti i sottogruppi prespecificati.
Inoltre, nei pazienti trattati con alectinib si è osservato un miglioramento clinicamente significativo della DFS a livello del sistema nervoso centrale (SNC), con una riduzione del rischio di recidiva intracranica o decesso del 78% (HR 0,22; IC al 95%: 0,08-0,58).
I dati dello studio relativi alla sopravvivenza globale (OS), invece, sono ancora immaturi.
Alto rischio di recidiva anche dopo la chirurgia
Tra i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, circa il 4-5% è portatore di un riarrangiamento del gene ALK, ed è quindi ALK+. Posticipare la progressione della malattia è particolarmente importante per questi pazienti, che sono mediamente più giovani (l’età alla diagnosi è di circa 55 anni), spesso sono non fumatori e sono maggiormente esposti al rischio di sviluppare metastasi cerebrali rispetto ai soggetti con altri tipi di tumore del polmone; quasi la metà dei pazienti con alterazioni di ALK, infatti, sviluppa tali metastasi.
I pazienti con tumore del polmone che al momento della diagnosi presentano una malattia in stadio iniziale, resecabile, e possono quindi essere operati, sono circa il 30-40%. Tuttavia, quasi la metà di essi andrà incontro a una recidiva dopo l’intervento chirurgico, il che evidenzia l’importanza di opzioni adiuvanti efficaci in questo ambito.
Per i pazienti con malattia ALK+ in stadio IIB-IIIA, l’approccio terapeutico standard dopo l’intervento chirurgico è attualmente rappresentato dalla chemioterapia a base di platino, con la quale, tuttavia, si ottengono risultati modesti sul fronte della sopravvivenza. Inoltre, gli approcci immunoterapici non si sono dimostrati fruttuosi per questi pazienti.
Primo studio su alectinib nel setting adiuvante
Alectinib è già stato approvato ed è disponibile anche in Italia per il trattamento dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ in stadio avanzato, per i quali rappresenta attualmente la terapia di scelta di prima linea.
Tre distinti studi di fase 3 (ALEX, J-ALEX e ALESIA) hanno dimostrato significativi benefici in termini di sopravvivenza libera da progressione e controllo intracranico con alectinib rispetto a crizotinib in questo contesto. In questi studi, il trattamento a lungo termine con alectinib, che è un farmaco orale, ha dimostrato di essere ben tollerato, con un profilo di sicurezza ben caratterizzato e gestibile.
Lo studio ALINA, ha spiegato Salomon, è il primo a confrontare questo agente con la chemioterapia a base di platino in una popolazione di pazienti ALK+ con malattia in stadio iniziale, nel setting adiuvante.
Lo studio ALINA
ALINA (NCT03456076) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, con controllo attivo, e in aperto, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento adiuvante con alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+, in stadio da IB a IIIA secondo il sistema di stadiazione della Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7a edizione, completamente resecato.
Per essere idonei all’arruolamento, i pazienti dovevano avere un performance status ECOG compreso tra 0 e 1, un’adeguata funzionalità d’organo, non avere effettuato precedenti terapie sistemiche ed essere idonei a effettuare la chemioterapia a base di platino.
Complessivamente, 257 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con alectinib 600 mg due volte al giorno per 2 anni (braccio sperimentale) oppure la chemioterapia ogni 3 settimane per 4 cicli (braccio di controllo). In entrambi i bracci il trattamento è proseguito fino a quando non si è verificata una recidiva; a quel punto, lo sperimentatore ha scelto un trattamento successivo.
L’endpoint primario era la DFS valutata dagli sperimentatori, testata in modo gerarchico: prima nei pazienti con malattia in stadio da II a IIIA e, a seguire, nella popolazione ITT (pazienti in stadio da IB a IIIA). Gli endpoint secondari includevano la DFS nell’SNC, l’OS e la sicurezza.
I risultati presentati a Madrid sono quelli di un’analisi ad interim pre-pianificata, condotta dopo che si era verificato il 67% degli eventi nel sottogruppo con tumore in stadio II-IIA; la data di cut-off clinico era il 26 giugno 2023.
Maggioranza di pazienti non fumatori
Le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate nei due bracci, con una percentuale leggermente più elevata di donne nel braccio trattato con alectinib (58% contro 46%). La maggior parte dei pazienti non aveva mai fumato, aveva subito una lobectomia e aveva una malattia con istologia non squamosa.
Da notare che il 53% dei pazienti nel braccio alectinib e il 55% nel braccio di controllo presentavano una malattia in stadio IIIA. Inoltre, rispettivamente il 49% e il 52% dei pazienti presentavano uno stato linfonodale N2 al basale.
Riduzione del rischio di recidive e decessi con alectinib
Con un follow-up mediano di quasi 28 mesi in entrambi i bracci, gli sperimentatori hanno osservato una riduzione del 76% del rischio di recidiva della malattia o morte nei 116 pazienti con malattia in stadio II-IIIA trattati con alectinib (HR 0,24; IC al 95% 0,13-0,45; P < 0,0001), rispetto ai 115 trattati con la chemioterapia a base di platino. Inoltre, la mediana della DFS non è stata raggiunta (IC al 95% 28,5-non valutabile [NE]) nel braccio alectinib, mentre è risultata di 44,4 mesi (IC al 95% 27,8-NE) nel braccio di controllo, e i tassi di DFS a 2 anni sono risultati rispettivamente del 93,8% contro 63,0%, mentre quelli a 3 anni rispettivamente dell’88,3% contro 53,3%.
Nella popolazione ITT, che comprendeva l’intera popolazione dello studio con malattia in stadio IB-IIIA, la DFS mediana, di nuovo, non è stata raggiunta tra i pazienti (130) che hanno ricevuto alectinib, mentre è risultata di 41,3 mesi (IC al 95% 28,5-NE) tra coloro che hanno effettuato la chemioterapia (127 pazienti). Ancora una volta, il miglioramento della DFS si è associato a una riduzione del rischio di recidiva o decesso del 76% (HR 0,24; IC al 95% 0,13-0,43; P < 0,0001). Inoltre, i tassi di DFS a 2 anni sono risultati rispettivamente del 93,6% contro 63,7% e i tassi di DFS a 3 anni rispettivamente dell’88,7% contro 54,0%.
«In termini di analisi dei sottogruppi, il beneficio di alectinib è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti valutati, compresi quelli relativi allo stadio e lo stato linfonodale», ha sottolineato Solomon nella sua presentazione.
Beneficio di alectinib anche a livello cerebrale
I tassi di DFS a 2 anni, infatti, sono risultati migliori con alectinib rispetto alla chemioterapia indipendentemente dallo stadio e sono risultati pari rispettivamente al 92,3% contro 71,6% nei 26 pazienti in stadio IB, 95,6% contro 66,3% nei 92 pazienti in stadio II e 92,7% contro 60,7% nei 139 pazienti in stadio IIIA, mentre il trattamento con alectinib si è associato a una riduzione del rischio di morte o recidiva del 79% nel sottogruppo in stadio IB (HR 0,21; IC al 95% 0,02-1,84), 76% nel sottogruppo in stadio II (HR 0,24; IC al 95% 0,09-0,65) e 75% nel sottogruppo in stadio IIIA (HR,0,25; IC al 95% 0,12-0,53).
Inoltre, l’inibitore di ALK si è dimostrato attivo anche a livello cerebrale. Infatti, nella popolazione ITT i pazienti che hanno sviluppato una recidiva a livello dell’SNC sono stati solo quattro nel braccio trattato con alectinib contro 14 nel braccio trattato con la chemioterapia (HR 0,22; IC al 95% 0,08-0,58) e il tasso di DFS nell’SNC è risultato rispettivamente del 98,4% contro 85,8% a 2 anni e, rispettivamente, del 95,5% contro 79,7% a 3 anni. «La DFS nell’SNC era un importante endpoint esplorativo dello studio», ha sottolineato Solomon.
Profilo di sicurezza coerente con quello già noto
Riguardo alla sicurezza e tollerabilità di alectinib, nello studio ALINA sono risultate coerenti con quelle osservate negli studi precedenti sul farmaco condotti nella malattia metastatica, ha riferito Salomon.
Da notare che la durata mediana del trattamento è stata di 23,9 mesi con alectinib e di 2,1 mesi con la chemioterapia, per cui la durata del follow-up relativo alla sicurezza è stata decisamente più lunga per l’inibitore di ALK.
Il tasso di eventi avversi di qualsiasi grado è risultato del 98% nel braccio sperimentale contro 93% nel braccio di controllo, mentre il tasso di eventi avversi di grado 3/4 è risultato simile nei due bracci e pari rispettivamente al 30% contro 31%; non sono stati registrati eventi di grado 5 in nessuno dei due bracci.
Una percentuale maggiore di pazienti trattati con alectinib ha dovuto ridurre la dose del farmaco a causa di un evento avverso (26% contro 10%) o interrompere il trattamento per questo motivo (27% contro 18%); tuttavia, un numero inferiore di pazienti del braccio alectinib ha dovuto interrompere il trattamento in generale (5% contro 13%).
Gli eventi avversi più comuni riportati nei pazienti trattati con l’inibitore di ALK sono stati aumento della creatinina fosfochinasi, costipazione e aumenti dell’aspartato aminotransferasi e dell’alanina aminotransferasi, nonché un aumento della bilirubina. Nel braccio della chemioterapia, invece, gli eventi avversi più comuni sono stati nausea, costipazione, anemia e diminuzione dell’appetito.
Sviluppi futuri
Relativamente al futuro di alectinib, l’azienda produttrice di alectinib (Roche) ha annunciato che intende presentare i dati dello studio ALINA sia alla Food and drug administration sia all’Agenzia europea per i medicinali, per chiederne l’approvazione come terapia adiuvante per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ in stadio iniziale, resecabile.
Inoltre, Solomon ha spiegato che attualmente sono in corso altri tre studi clinici in cui si sta testando il farmaco in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I-III. Il primo è lo studio di fase 2 NAUTIKA1 (NCT04302025), condotto su pazienti in stadio IB-IIIA e comprendente una coorte di pazienti trattati con alectinib nel setting perioperatorio (neoadiuvante e adiuvante) e poi con la chemioterapia adiuvante. Il secondo è lo studio ALNEO (NCT05015010), un trial tutto italiano di fase 2 in cui si testa un trattamento perioperatorio con alectinib in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule ALK+ in stadio III resecabile. Infine, lo studio HORIZON-01 (NCT05170204) è un trial internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule ALK+ in stadio III non resecabile, trattati con alectinib oppure durvalumab dopo la chemioradioterapia.
Bibliografia
B.J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):LBA2. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04195-9/fulltext