Psoriasi a placche: l’efficacia dell’inibitore orale della fosfodiesterasi 4 orismilast si è dimostrata significativamente superiore del placebo
Nei pazienti con psoriasi da moderata a grave, l’efficacia dell’inibitore orale della fosfodiesterasi 4 orismilast si è dimostrata significativamente superiore del placebo dopo 16 settimane di trattamento, secondo i risultati dello studio di fase IIb IASOS pubblicati sul Journal of the American Academy of Dermatology.
«Nonostante il numero crescente di trattamenti sistemici disponibili per la psoriasi da moderata a grave, permane un significativo problema di sottotrattamento dei pazienti e di bisogni terapeutici insoddisfatti» hanno scritto il primo autore Richard Warren, del Northern Care Alliance NHS Foundation Trust e del National Institute of Health and Care Research Manchester Biomedical Research Centre, e colleghi.
Anche se efficaci, le terapie biologiche iniettabili presentano limiti legati alle preferenze dei pazienti per i farmaci orali, ai costi e alle barriere di accesso. Le terapie sistemiche convenzionali dimostrano alti tassi di interruzione del trattamento a causa della mancanza di efficacia, eventi avversi, tollerabilità e onere del monitoraggio.
I farmaci orali che inibiscono la via Janus chinasi/tirosina chinasi-2 si sono rivelate efficaci nei pazienti con psoriasi da moderata a grave, ma i problemi di sicurezza possono avere un impatto su un’applicazione più ampia, hanno premesso gli autori. «Nel complesso questo supporta la necessità di trattamenti orali più efficaci con profili di sicurezza accettabili e maggiore facilità di avvio/monitoraggio» hanno aggiunto.
Gli enzimi fosfodiesterasi-4 (PDE4), in particolare alcuni sottotipi che regolano le vie infiammatorie, sono coinvolti nella patogenesi della psoriasi. Orismilast appartiene a una classe emergente di inibitori della PDE4 che dimostrano una maggiore selettività per i sottotipi PDE4B e PDE4D, i più coinvolti nell’infiammazione. Il targeting specifico di questi sottotipi può potenzialmente fornire livelli di efficacia più elevati rispetto agli inibitori pan-PDE4, come apremilast. Orismilast ha infatti dimostrato una maggiore potenza di inibizione rispetto ad apremilast per i sottotipi di PDE4 nei test biochimici in vitro (2-40 volte) e un’inibizione più potente del rilascio del fattore di necrosi tumorale proinfiammatorio α nei test ex vivo (5-14 volte).
Valutazione di orismilast nella psoriasi a placche
Lo studio di IASOS fase IIb multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, ha valutato orismilast in 202 pazienti affetti da psoriasi assegnati in modo casuale a ricevere il farmaco alle dosi di 20 mg, 30 mg o 40 mg oppure il placebo due volte al giorno per 16 settimane.
I partecipoanti hanno completato una visita di screening almeno 28 giorni prima dell’inizio dello studio. Sono stati poi visitati il giorno 1 e successivamente ogni 4 settimane durante il periodo di trattamento di 16 settimane e di nuovo alla settimana 20 per la valutazione di follow-up.
L’endpoint primario era la variazione percentuale del punteggio PASI (Psoriasis Area Severity Index) e i secondari includevano una riduzione di almeno il 75% del PASI rispetto al basale (PASI 75) e il raggiungimento di un punteggio di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nell’Investigator’s Global Assessment (IGA) con un miglioramento di almeno 2 gradi rispetto al basale.
Efficacia significativamente superiore a placebo nel breve termine
Ha completato lo studio il 62,4% dei 202 soggetti arruolati. I pazienti trattati con orismilast 20 mg, 30 mg o 40 mg hanno avuto una variazione nel punteggio PASI rispettivamente del –52,6%, –61,2% e –63,7%, in confronto al –17,3% con il placebo alla settimana 16 (P<0,001).
La risposta PASI 75 è stata raggiunta dal 39,5%, 49% e 46,4% dei tre rispettivi gruppi di trattamento, rispetto al 16,5% del gruppo placebo (P<0,05 per tutti), mentre la risposta PASI 90 è stata ottenuta dal 24,1% del gruppo da 20 mg, dal 22% del gruppo 30 mg, dal 28,3% del gruppo 40 mg e dall’8,3% del gruppo placebo (P<0,05 per i gruppi 20 mg e 40 mg).
La risposta PASI 100 (clearance cutanea completa) è stata raggiunta dall’8,7%, 8,9% e 4,3% dei gruppi di trattamento e dal 2,2% del gruppo placebo.
Un punteggio IGA pari a 0/1 è stato registrato nel 26,2% della coorte da 20 mg, nel 24,5% della coorte da 30 mg e nel 20,6% della coorte da 40 mg, rispetto al 6,9% del gruppo placebo, con risultati significativi per i gruppi da 20 mg e 30 mg (P<0,05 per entrambi).
Inoltre, nei gruppi di trattamento sono state osservate in tutti i gruppi di dosaggio riduzioni dose-dipendenti del peso corporeo e della circonferenza dell’anca.
Gli effetti collaterali più comuni includevano eventi gastrointestinali, cefalea e vertigini, la maggior parte dei quali sono stati lievi e si sono verificati entro le prime 4 settimane di trattamento. Le interruzioni della terapia sono state simili per il placebo e per le coorti con dosaggio da 20 mg e 30 mg, ma sono aumentate per il gruppo 40 mg.
«In questo studio, orismilast ha dimostrato un’efficacia significativa rispetto al placebo alla settimana 16 in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave per la variazione percentuale del PASI e per le quote di partecipanti che hanno raggiunto risposte PASI 75 e PASI 90» hanno concluso i ricercatori. «Questi dati supportano il potenziale dell’inibizione selettiva della PDE4B/D come una promettente opzione terapeutica nella psoriasi, così come l’ulteriore sviluppo di orismilast per il trattamento della psoriasi a placche».
Referenze
Warren RB et al. Orismilast in moderate-to-severe psoriasis: Efficacy and safety from a 16-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose-finding, phase 2b trial (IASOS). J Am Acad Dermatol. 2023 Nov 9:S0190-9622(23)03187-0.