La combinazione enfortumab vedotin-pembrolizumab possibile nuovo standard di prima linea per il carcinoma uroteliale avanzato
Possibile cambio di paradigma in vista nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. In pazienti affetti da questa forma neoplastica, infatti, la combinazione del coniugato anticorpo-farmaco (ADC) enfortumab vedotin e dell’anti-PD-1 pembrolizumab ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia nello studio di fase 3 EV-302/KEYNOTE-A39. I risultati dello studio sono stati presentat di recente al congresso ESMO 2023 da Thomas Powles, Professore di Oncologia Genitourinaria e Direttore del Barts Cancer Centre del St. Bartholomew’s Hospital di Londra.
In questi pazienti, il trattamento con la combinazione enfortumab vedotin-pembrolizumab ha pressoché raddoppiato le mediane di PFS e OS, portandole rispettivamente a oltre 12 mesi e oltre 30 mesi, e ha dimostrato di ridurre del 55% il rischio di progressione della malattia o morte e del 53% il rischio di morte rispetto alla chemioterapia.
«È la prima volta nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale localmente avanzato/metastatico che si riesce a battere la chemioterapia a base di platino in termini di sopravvivenza globale, nonostante i molteplici tentativi precedenti», ha commentato Powels. «La combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab ha mostrato di ridurre in modo significativo il rischio di morte e di progressione rispetto alla chemioterapia. Questi risultati supportano, dunque, l’adozione di questa combinazione come nuovo standard di cura in questo setting».
Il panorama terapeutico odierno
Il carcinoma uroteliale in stadio avanzato è oggi una neoplasia con una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 10%. I regimi di chemioterapia contenenti sali di platino rappresentano da decenni la strategia di trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti con questa forma di tumore, a cui si è recentemente aggiunto il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari nei pazienti non candidabili alla chemioterapia a base di platino.
Enfortumab vedotin, un ADC diretto contro la nectina-4, e pembrolizumab hanno dimostrato ciascuno di fornire un beneficio di sopravvivenza nel carcinoma uroteliale localmente avanzato/metastatico precedentemente trattato.
Lo scorso aprile, la combinazione di questi due farmaci ha ottenuto l’approvazione accelerata da parte dalla Food and drug administration per il trattamento dei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato/metastatico non candidabili alla terapia con cisplatino.
Lo studio EV-302/KEYNOTE-A39
Lo studio EV-302/KEYNOTE-A39 ((NCT04223856) è uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato e controllato, che ha arruolato 886 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato/metastatico non trattato in precedenza, idonei alla chemioterapia a base di platino e indipendentemente dal grado di espressione di PD-L1.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con enfortumab vedotin in combinazione con pembrolizumab (EV+P) oppure la chemioterapia a base di platino (gemcitabina più carboplatino o cisplatino).
Endpoint primari del trial erano la PFS valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST v1.1 e l’OS. Gli endpoint secondari includevano, invece, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e la sicurezza.
I due bracci erano ben bilanciati per quanto riguarda le principali caratteristiche demografiche e di malattia al basale. L’età mediana dei pazienti era di 69 anni e la stragrande maggioranza di essi (97%) aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1.
Miglioramento significativo della sopravvivenza con enfortumab vedotin più pembrolizumab
Il trattamento con enfortumab vedotin più pembrolizumab ha migliorato in modo significativo la PFS rispetto alla chemioterapia. La mediana di PFS, infatti, è risultata di 12,5 mesi (IC al 95% 10,4-16,6) nel braccio trattato con la combinazione rispetto a 6,3 mesi (IC al 95% 6,2-6,5) con la chemioterapia (HR 0,45; IC al 95% 0,38-0,54; P < 0,00001).
Inoltre, il tasso di PFS a 18 mesi è risultato quasi quattro volte superiore nel braccio sperimentale rispetto a quello di confronto: 43,9% contro 11,7%
Il beneficio di PFS si è mantenuto in tutti i sottogruppi prespecificati, come quelli definiti dall’eleggibilità o meno al cisplatino, dallo stato di espressione di PD-L1 e dalla presenza o meno di metastasi viscerali.
La combinazione ha migliorato significativamente rispetto alla chemio anche l’OS. Infatti, con un follow-up mediano di 17,2 mesi, la mediana di OS è risultata di 31,5 mesi (IC al 95% 25,4-non raggiunta) nel braccio enfortumab vedotin-pembrolizumab contro 16,1 mesi (IC al 95% 13,9-18,3) nel braccio della chemioterapia (HR 0,47; IC al 95% 0,38-0,58; P < 0,00001).
Inoltre, il tasso di OS a 18 mesi è risultato rispettivamente del 69,5% contro 44,7%.
Il beneficio di OS si è osservato indipendentemente dal fatto che i pazienti nel braccio di controllo avessero ricevuto cisplatino o carboplatino e non è risultato influenzato dal grado di espressione di PD-L1 o dalla presenza di metastasi viscerali.
Miglioramento dei tassi di risposta
Anche i tassi di risposta sono risultati superiori nel braccio trattato con la combinazione enfortumab vedotin-pembrolizumab. L’ORR confermato è risultato, infatti, del 68% nel braccio sperimentale contro 44% nel braccio di confronto (P < 0,00001). Nel braccio assegnato a enfortumab vedotin-pembrolizumab, il 29,1% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, il 38,7% una risposta parziale e il 18,8% una stabilizzazione della malattia, mentre l’8,7% è andato in progressione. Nel braccio sottoposto alla chemioterapia, i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente del 12,5%, 32%, 33,8% e 13,6%.
La mediana della DOR non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 7 mesi nel braccio della chemioterapia.
Profilo di sicurezza generalmente gestibile
Il profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione enfortumab vedotin più pembrolizumab è risultato generalmente gestibile e non si sono osservati segnali nuovi rispetto a quanto già noto per ognuno dei due farmaci.
Complessivamente, eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 56% dei pazienti trattati con enfortumab vedotin più pembrolizumab e nel 70% di quelli trattati con la chemioterapia.
I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso sono stati il 22% nel braccio sperimentale e il 14% nel braccio di confronto.
Bibliografia
T.B. Powles, et al. EV-302/KEYNOTE- A39: Open-label, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (Chemo) in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). Ann Oncol. (2023) 34 (suppl_2):LBA6. Link