I pazienti ad alto rischio cardiovascolare trattati con inclisiran due volte all’anno hanno fatto registrare una riduzione sostenuta dei livelli di colesterolo LDL
I pazienti ad alto rischio cardiovascolare (CV) trattati con inclisiran due volte all’anno hanno fatto registrare una riduzione sostenuta dei livelli di colesterolo LDL in un follow-up esteso, secondo i risultati di ORION-8, un’analisi aggregata di quattro studi, presentata ad Amsterdam al Congresso ESC (European Society of Cardiology) 2023.
Lo studio ha dimostrato che quasi l’80% dei pazienti trattati ha raggiunto l’obiettivo LDL prespecificato: meno di 70 mg/dL per quelli con malattia CV aterosclerotica (ASCVD) e meno di 100 mg/dL per quelli con equivalenti di rischio ASCVD. Inoltre, il profilo di sicurezza e tollerabilità era simile a quello riportato negli studi precedenti.
«Nulla di preoccupante è stato visto in nessuno degli studi per quanto riguarda la sicurezza» ha detto il ricercatore capo R. Scott Wright della Mayo Clinic di Rochester. «Nonostante il profilo di sicurezza davvero buono, abbiamo sentito fin dall’inizio il bisogno che un farmaco usato per la prima volta nell’uomo avesse davvero bisogno di un follow-up di sicurezza a lungo termine».
«Continuiamo a essere davvero stupiti dall’eccellente profilo di sicurezza con inclisiran» ha aggiunto. «Semplicemente non sembra causare alcun segnale di danno. Il più grande effetto collaterale sono le reazioni al sito di iniezione, che si verificano nel 5-7% delle persone».
L’RNA-interferenza e la nuova analisi aggregata
Inclisiran, una terapia basata sul piccolo RNA interferente (siRNA) che degrada l’mRNA del PCSK9 nel fegato, è stata approvata dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2020 e dalla Food and Drug Administration statunitense (FDA) nel 2021. Invece di un’iniezione ogni 2-4 settimane, come con evolocumab e alirocumab, che sono anticorpi monoclonali completamente umani mirati al PCSK9, inclisiran viene iniettato due volte all’anno.
Lo studio ORION-8 è un’analisi aggregata di pazienti partecipanti agli studi randomizzati di fase 3
- ORION-3 (pazienti con ASCVD o ad aumentato rischio di ASCVD)
- ORION-9 (pazienti con evidenza clinica o genetica di ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH)
- ORION-10 (pazienti con ASCVD)
- ORION-11 (pazienti con ASCVD o ad aumentato rischio di ASCVD).
Gli ultimi tre, in particolare, erano studi controllati con placebo su 3.660 pazienti con follow-up fino a 18 mesi. ORION-3, d’altra parte, è stato uno studio di estensione in aperto dello studio di fase 2 ORION-1 con 382 pazienti seguiti per 4 anni.
I partecipanti all’ORION-3 avevano ricevuto 7-9 iniezioni di inclisiran nell’arco di quattro anni. Negli studio ORION-8, 9 e 10 i partecipanti hanno ricevuto 4 iniezioni lungo 18 mesi. Nell’ORIO-8 i 3274 partecipanti arruolati hanno ricevuto fino a 6 iniezioni aggiuntive di inclisiran.
Questi studi hanno incluso un mix di pazienti ad alto rischio con ASCVD o equivalenti di rischio e la durata media del trattamento è stata di 2,6 anni. Quasi il 90% dei pazienti stava assumendo una statina, inclusi il 68,5% in terapia ad alta intensità e il 16,6% che stava assumendo ezetimibe. All’avvio dell’ORION-8 l’82.7% dei pazienti arruolati aveva ASCVD e un valore medio basale di LDL-C pari a 133,0 mg/dL.
Complessivamente, il 78,4% dei pazienti ha raggiunto l’obiettivo desiderato di colesterolo LDL alla fine della visita di studio, con livelli di LDL ridotti del 49,4% rispetto al basale. Tra i pazienti con ASCVD, i livelli di LDL sono stati ridotti del 51,0% rispetto al basale e il 79,4% ha raggiunto l’obiettivo di LDL inferiore a 70 mg/dL.
Per quelli con equivalenti di rischio ASCVD, inclisiran ha abbassato i livelli di LDL del 42,4% e ha conseguito l’ottenimento del 74,3% dei pazienti a target (meno di 100 mg/dL). Gli eventi avversi correlati al farmaco in studio si sono verificati nel 9,1% dei pazienti, ma solo il 2,4% ha avuto effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione del trattamento. Circa il 90% dei pazienti ha raggiunto il suo target globale lipidico a ogni visita.
Ricadute per la pratica clinica e quesiti ancora aperti
«I risultati di ORION-8 – il più ampio studio di follow-up di sicurezza ed efficacia a lungo termine con inclisiran condotto fino ad oggi – mostra che inclisiran potrebbe ridurre i livelli di LDL-C a lungo termine pur essendo ben tollerato» ha affermato Wright.
Wright ha sottolineato, in particolare, che c’è stato un vantaggio negli ultimi anni per i medici che cercano di abbassare il colesterolo LDL, soprattutto se stanno cercando di raggiungere livelli molto bassi nei pazienti ad alto rischio. Oggi sono infatti disponibili molte scelte, con terapie sempre più potenti, oltre a una statina.
Mentre l’aggiunta di ezetimibe a pazienti che hanno iniziato il trattamento con una statina ridurrà ulteriormente il colesterolo LDL, gli inibitori PCSK9 forniscono una riduzione molto più ampia, ha detto.
«Nella mia pratica clinica, preferisco saltare ezetimibe perché penso che comportino solo altri 3-6 mesi di terapia, visite aggiuntive in ufficio e costi aggiuntivi. Impiego direttamente gli inibitori PCSK9, ma la maggior parte delle compagnie assicurative [negli Stati Uniti] ora ci richiedono davvero di passare attraverso la fase con ezetimibe» ha precisato.
In questo momento, i medici stanno guardando verso ORION-4 e VICTORION-2P per vedere se abbassare il colesterolo LDL con inclisiran riduca il rischio di esiti CV. Questi due studi vedranno circa 30.000 pazienti con malattie CV trattati con inclisiran, ma i risultati sono ancora lontani anni.
Un’analisi aggregata di diversi anni fa ha suggerito un rischio ridotto di eventi CV con inclisiran, e molti si aspettano che gli studi sui risultati mostrino lo stesso esito, ma solo ORION-4 e VICTORION-2P potranno rispondere definitivamente a questa domanda.
Fonte:
Wright RS, Raal FJ, Koenig W, et al. ORION-8: an open-label extension trial of ORION 9/10/11 to assess long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol. ESC 2023, Amsterdam.