Nei pazienti più giovani con sindrome di Dravet il farmaco sperimentale STK-001 ha mostrato dati positivi di efficacia e sicurezza
Nei pazienti più giovani con sindrome di Dravet il farmaco sperimentale STK-001 ha mostrato dati positivi di efficacia e sicurezza, secondo i risultati preliminari di due studi di fase I/IIa in corso annunciati dalla compagnia biotech Stoke Therapeutics, che sta sviluppando la molecola.
La sindrome di Dravet è un’epilessia genetica grave e progressiva che colpisce un bambino su 16mila, caratterizzata da convulsioni frequenti, prolungate e refrattarie, che iniziano entro il primo anno di vita. È una condizione difficile da trattare, non esistono terapie modificanti la malattia approvate e ha una prognosi sfavorevole a lungo termine. Gli effetti della malattia vanno oltre le convulsioni e spesso includono disabilità intellettiva, ritardi dello sviluppo, problemi di movimento e di equilibrio, disturbi del linguaggio e della parola, difetti della crescita, disturbi del sonno, interruzioni del sistema nervoso autonomo e disturbi dell’umore, che contribuiscono a una scarsa qualità della vita dei pazienti e dei loro caregiver
La malattia è classificata come encefalopatia dello sviluppo ed epilettica a causa dei ritardi dello sviluppo e del deterioramento cognitivo ad essa associati e, rispetto alla popolazione generale con epilessia, le persone che ne sono affette hanno un rischio maggiore di morte improvvisa inaspettata in caso di crisi (SUDEP).
Nuova terapia sperimentale modificante la malattia
STK-001 è un nuovo farmaco sperimentale, un oligonucleotide antisenso con il potenziale per essere la prima terapia modificante la malattia in grado di affrontare la causa genetica della sindrome di Dravet. È progettato per sovraregolare l’espressione della proteina NaV1.1 sfruttando la copia non mutante (wild-type) del gene SCN1A per ripristinare i livelli fisiologici di NaV1.1, riducendo così sia l’insorgenza di convulsioni che le comorbilità non convulsive. STK-001 ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA e dall’EMA e la designazione per malattia pediatrica rara dalla FDA come potenziale nuovo trattamento per la sindrome di Dravet.
Il farmaco è attualmente oggetto di studio nei due trial clinici MONARCH negli Stati Uniti e ADMIRAL nel Regno Unito che ne stanno valutando sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica, oltre che l’efficacia come trattamento antiepilettico aggiuntivo come obiettivo secondario. Dovrebbero concludersi entro la fine del 2023 e la condivisione dei dati è prevista nel primo trimestre del 2024.
Si tratta di due studi di fase I/IIa in aperto condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 18 anni con diagnosi accertata di sindrome di Dravet ed evidenza di una mutazione genetica nel gene SCN1A. Gli obiettivi primari sono valutare la sicurezza e la tollerabilità di STK-001, nonché determinare la farmacocinetica nel plasma e l’esposizione nel liquido cerebrospinale. Gli endpoint secondari includono l’efficacia come trattamento antiepilettico aggiuntivo in termini di variazione percentuale rispetto al basale nella frequenza delle crisi convulsive e negli aspetti non convulsivi della malattia, come la qualità della vita.
I partecipanti che soddisfano i criteri di ammissione continueranno il trattamento in SWALLOWTAIL (dal trial MONARCH) o in LONGWING (dal trial ADMIRAL), due studi di estensione in aperto, il cui arruolamento è in corso, progettati per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di dosi ripetute di STK-001. Da questi studi si attendono anche informazioni sugli effetti preliminari del farmaco sulle convulsioni e su altri aspetti della malattia, come la qualità della vita e la cognizione.
Principali risultati di efficacia da un’analisi combinata di due studi
Le analisi dei due studi hanno rilevato una maggiore riduzione della frequenza delle crisi convulsive negli 11 soggetti a cui sono state somministrate due o tre dosi da 70 mg nello studio ADMIRAL. Già 3 mesi dopo l’ultima dose in tutte le coorti, si è verificata una significativa riduzione mediana rispetto al basale della frequenza delle crisi, che si è mantenuta fino a 6 mesi dopo la dose finale.
Inoltre i dati di un’analisi delle misure ripetute del modello misto hanno rivelato un miglioramento significativo rispetto al basale nel corso di 12 mesi nella comunicazione espressiva e ricettiva misurata dalla Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS-III), nelle capacità motorie grossolane misurate sempre dalla VABS-III, nella funzione esecutiva misurata dal Behavior Rating Inventory of Executive Function-Preschool Version (BRIEF-P) e dai punteggi Global Impression of Change registrati sia dai medici che dagli operatori sanitari.
Come comunicato dalla società, STK-001 è stato generalmente ben tollerato tra i partecipanti a cui sono state somministrate dosi singole e multiple da 10 mg a 70 mg e non sono state registrate interruzioni correlate al farmaco. Tuttavia nel 32% dei partecipanti è stato osservato un evento avverso emergente dal trattamento correlato al farmaco, soprattutto aumento delle proteine del liquido cerebrospinale, vomito e irritabilità, e nel 20% dei pazienti un evento avverso emergente dal trattamento nella maggior parte dei casi non considerato correlato alla terapia.
«I pazienti in questi studi stavano già assumendo i migliori farmaci antiepilettici disponibili, rendendo piuttosto significative le ulteriori riduzioni delle crisi epilettiche osservate con STK-001. Una delle cose più entusiasmanti è che stiamo vedendo i primi segnali di una terapia che per la prima volta potrebbe consentirci di affrontare la sindrome, non solo le convulsioni» ha affermato Joseph Sullivan, Professore di Neurologia e Pediatria e Direttore del Centro di eccellenza per l’epilessia pediatrica presso la University of California San Francisco e ricercatore di spicco sulla sindrome di Dravet. «Quello che sappiamo dai dati della storia naturale della sindrome è che i profondi deficit nel funzionamento cognitivo di chi ne soffre non tendono a migliorare da soli, il che rende convincenti i miglioramenti ottenuti nelle valutazioni multiple della cognizione e del comportamento».