Alzheimer: negli Stati Uniti pubblicate le linee guida all’uso degli anticorpi monoclonali anti-amiloide in fase precoce
L’American Academy of Neurology ha rilasciato online su “Neurology” una guida di consenso redatta da esperti sull’uso di nuovi anticorpi monoclonali (mAb) anti-beta amiloide per il trattamento precoce della malattia di Alzheimer (AD). Gli autori delle linee guida sottolineano il fatto che, mentre questi mAb diretti alla beta-amiloide sono promettenti in termini di rallentamento del declino cognitivo e funzionale nell’AD precoce, comportano anche rischi e oneri che dovrebbero essere discussi con pazienti e caregiver.
«Dati recenti su lecanemab e altre infusioni di Ab mirati alla proteina beta-amiloide chiariscono che i nuovi agenti hanno alta probabilità di far parte del toolkit per i neurologi che si prendono cura delle persone con AD» scrivono gli autori, guidati da Vijay K. Ramanan, del Dipartimento di Neurologia presso la Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota.
«Mentre la base di prove formali è ancora in evoluzione, questo articolo è stato creato con il consenso degli esperti fino a quando non ci saranno prove sufficienti su queste terapie per impostare le raccomandazioni basate sull’evidenza» specificano.
I criteri per la selezione del paziente
A seguito del CLARITY-AD, lo studio di fase 3 condotto con lecanemab, l’agente è ora disponibile sotto l’approvazione accelerata della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, con l’approvazione tradizionale probabilmente imminente e la disponibilità prevista di altri agenti all’interno della classe in futuro.
In questo contesto, gli autori notano l’importanza di identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento anti-beta amiloide. Fanno notare che lecanemab è potenzialmente indicato per i pazienti con decadimento cognitivo lieve (MCI) o demenza lieve dovuta all’AD, ma i dati attuali non supportano il suo uso nell’AD pre-sintomatico o nella demenza di AD moderata/grave.
Tuttavia, alcuni pazienti al di fuori dell’età definita di 50-90 anni o dell’intervallo di 22-30 punti nel mini-mental status exam (MMSE) specificato in CLARITY-AD possono essere considerati candidati per la terapia. Ciò include individui più giovani con AD sporadico che hanno maggiori probabilità di avere sindromi cliniche atipiche che possono influenzare le prestazioni dei test cognitivi, osservano gli autori.
Fare affidamento rigoroso sulla Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) o sugli elementi di valutazione neuropsicologica può richiedere una formazione o risorse extra, che potrebbero non essere pratiche in tutti i contesti, aggiungono.
«Pertanto, sarà importante per i medici considerare in anticipo il modo migliore per identificare sistematicamente i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento, garantendo al contempo che l’uso di farmaci aderisca generalmente alle condizioni in cui CLARITY-AD fornisce prove di efficacia clinica» osservano gli autori.
Biomarcatori di risonanza, cerebrospinali e, in futuro, ematici
Inoltre, ci deve essere evidenza di amiloide cerebrale prima di iniziare la terapia anti-amiloide. In CLARITY-AD, la positività all’amiloide è stata determinata sia dalla PET per l’amiloide, sia dalla misurazione dei biomarcatori cerebrospinali (CSF), che richiedono puntura lombare, acquisizione corretta del campione, spedizione a un laboratorio qualificato e competenza interpretativa.
Mentre i biomarcatori ematici di AD sono in fase di studio e potrebbero, in futuro, rivoluzionare lo screening e il monitoraggio del trattamento, non è ancora chiaro se avranno la sensibilità e la specificità necessarie per l’uso nel processo decisionale per l’inizio del trattamento, o se saranno meglio utilizzati come strumenti di screening, osservano gli esperti.
La risonanza magnetica cerebrale pre-trattamento è indicata per valutare potenziali malattie cerebrovascolari e altre anomalie strutturali rilevanti per ridurre al minimo il rischio di anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), un noto effetto collaterale di questi farmaci.
Inoltre, l’uso concomitante di anticoagulanti con mAb anti-amiloide è controindicato a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento. Gli esperti osservano che nello studio CLARITY-AD, tre decessi erano collegati a lecanemab e almeno due degli individui che sono morti stavano assumendo anticoagulanti.
Inoltre, poiché l’allele dell’apolipoproteina E ε4 (APOE ε4) è associato a tassi più elevati di ARIA, in particolare tra gli omozigoti APOE ε4, gli esperti concordano sul fatto che il test dell’allele APOE ε4 dovrebbe essere effettuato prima del trattamento.
«Sarà importante per i medici sviluppare processi per la consulenza genetica pre-test e post-test per quanto riguarda le implicazioni di questo test per i pazienti e le famiglie, in particolare dato che non ci sono altre indicazioni attuali per ottenere il test dell’allele APOE nella pratica neurologica clinica» scrivono gli autori delle linee guida.
Decisione condivisa tra medico e assistito
Ramanan e colleghi sottolineano la necessità di un processo decisionale condiviso tra medici, pazienti e operatori sanitari «per garantire l’allineamento delle aspettative, dei benefici, dei rischi e degli obiettivi di cura». È anche importante che i pazienti capiscano che l’obiettivo del trattamento è rallentare il declino piuttosto che stabilizzare o migliorare il funzionamento cognitivo, osservano.
Alcuni pazienti possono essere meno entusiasti del trattamento quando valutano i possibili effetti collaterali, i costi finanziari personali e gli oneri logistici associati al trattamento, aggiungono gli autori. «Nel complesso, sarà vitale per i medici, i pazienti e gli operatori sanitari di neurologia impegnarsi in discussioni attente che riconoscano che i mAb anti-amiloide non sono una cura per l’AD, ma potrebbero essere un’opzione ragionevole per cercare un ulteriore rallentamento della progressione della malattia in alcuni pazienti con malattia precoce e bassa probabilità di effetti collaterali» scrivono.
L’adattamento alla disponibilità di queste nuove terapie richiederà ai medici di considerare diversi fattori logistici, osservano. Lecanemab viene somministrato ogni 2 settimane tramite infusione endovenosa, la quale richiede circa un’ora. «Oltre a facilitare un’appropriata selezione dei pazienti e organizzare infusioni ricorrenti, i medici devono essere preparati a rispondere all’ARIA e ad altre potenziali complicanze del trattamento» osservano gli autori.
Gli esperti evidenziano anche le differenze tra lecanemab e donanemab, un altro anti-amiloide che probabilmente riceverà l’approvazione della FDA nei prossimi mesi. Per esempio, la coorte nello studio di fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 con donanemab è stata arricchita con individui con livelli intermedi o alti di carico tau, il che suggerisce che questa popolazione potrebbe essere in una fase precedente di AD e quindi potenzialmente avere una migliore risposta al trattamento.
Gli autori notano anche l’importanza di includere «una vasta gamma di partecipanti che riflettano la neurologia clinica del mondo reale» nei futuri studi sugli anti-amiloide per l’AD, e che la mancanza di diversità «è stata una chiara carenza negli studi clinici di AD fino ad oggi, che potenzialmente mina la generalizzabilità dei risultati».
Fonte:
Ramanan VK, Armstrong MJ, Choudhury P, et al. Antiamyloid Monoclonal Antibody Therapy for Alzheimer Disease: Emerging Issues in Neurology. Neurology, 2023 Jul 26. doi: 10.1212/WNL.0000000000207757. [Epub ahead of print] leggi