Per la prima volta in 20 anni, la Fda ha concesso la piena approvazione a un farmaco, il lecanemab, per il trattamento della malattia di Alzheimer
Per la prima volta in 20 anni, la Fda ha concesso la piena approvazione a un farmaco per il trattamento della malattia di Alzheimer, aprendo la strada alla copertura di Medicare. Sebbene lecanemab di Eisai e Biogen sia disponibile da gennaio, dopo che la Fda lo aveva autorizzato attraverso il percorso di approvazione accelerata, la mancanza di rimborso da parte di Medicare ha rappresentato un ostacolo importante per la sua adozione. Leqembi, questo è il nome commerciale del farmaco, è un anticorpo progettato per rimuovere i depositi di una proteina chiamata beta amiloide dal cervello dei pazienti affetti da Alzheimer.
È il primo trattamento per l’Alzheimer a ottenere l’approvazione tradizionale della Fda, una pietra miliare per una malattia mortale che ha eluso gli sforzi dei produttori di farmaci per decenni. I dati della sperimentazione hanno dimostrato che il trattamento rallenta del 27% la progressione della malattia nei pazienti nelle prime fasi dell’Alzheimer.
“L’azione di oggi è la prima verifica che un farmaco che agisce sul processo patologico alla base della malattia di Alzheimer ha mostrato un beneficio clinico in questa malattia devastante”, ha dichiarato Teresa Buracchio, direttore ad interim dell’Office of Neuroscience del Center for Drug Evaluation and Research dell’Fda. “Questo studio di conferma ha verificato che si tratta di un trattamento sicuro ed efficace per i pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer”.
“Oggi è un trionfo per la comunità della malattia di Alzheimer, dopo tanti anni di duro lavoro da parte di scienziati, medici e partecipanti agli studi clinici”, ha dichiarato in un’intervista a Endpoints News Ivan Cheung, presidente e amministratore delegato di Eisai negli Stati Uniti.
È un momento storico per un campo che ha conosciuto solo fallimenti negli sforzi degli scienziati per fermare la malattia che rovina la memoria. Rimangono tuttavia molte domande senza risposta, in particolare come bilanciare l’incertezza sui benefici a lungo termine della terapia con i rischi molto reali e immediati di emorragia cerebrale ed edema che il farmaco può causare in alcuni pazienti.
Poiché quasi tutti i pazienti affetti da Alzheimer sono anziani, la piena approvazione e la copertura da parte di Medicare è un passo cruciale; il governo rimborserà il farmaco solo per le persone incluse in registri che ne seguano gli esiti. Secondo le proiezioni di Eisai, il trattamento da 26.500 dollari all’anno potrebbe raggiungere i 7 miliardi di dollari di vendite globali entro il 2030.
Da approvazione condizionata a definitiva
L’approvazione condizionata di lecanemab si era basata su uno studio condotto su 850 persone che ha convinto il personale della Fda della ragionevole probabilità di fornire un certo livello di beneficio ai pazienti affetti da Alzheimer. Per confermare questi risultati, Eisai e Biogen hanno condotto uno studio più ampio, con quasi 1.800 partecipanti, i cui risultati sono stati resi disponibili lo scorso settembre.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo principale, dimostrando che i partecipanti hanno subito un declino più lento del 27% quando è stato loro somministrato l’anticorpo monoclonale rispetto a un placebo, in base a una scala utilizzata per valutare le funzioni mentali e fisiche. Lo studio ha utilizzato anche altri test ben noti per i pazienti affetti da Alzheimer, trovando dati positivi a sostegno dell’efficacia del farmaco di Eisai.
Lo studio 301 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, che ha arruolato 1.795 pazienti con malattia di Alzheimer.Il trattamento è stato iniziato in pazienti con decadimento cognitivo lieve o demenza lieve e presenza confermata di patologia da beta amiloide. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere placebo o Leqembi alla dose di 10 milligrammi (mg)/kg, una volta ogni due settimane. Leqembi ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente significativa del declino dal basale a 18 mesi sull’endpoint primario, il punteggio della Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, rispetto al placebo.
Differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento sono state dimostrate anche su tutti gli endpoint secondari, che includevano la scala di valutazione della malattia di Alzheimer Cognitive Subscale 14 e la scala Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment.
Gli effetti collaterali
L’Fda ha apposto sull’etichetta di lecanemab la sua più forte avvertenza di sicurezza “boxed”, segnalando il rischio di edema cerebrale potenzialmente pericoloso per i farmaci per l’Alzheimer della stessa classe. Nello studio di Fase III di lecanemab, il 12,6% dei pazienti a cui è stato somministrato il farmaco ha avuto segni di edema cerebrale e il 17,3% ha avuto segni di emorragia cerebrale, rispetto all’1,7% e al 9% di coloro che hanno ricevuto un placebo, rispettivamente.
Questi effetti collaterali, che in alcuni casi si sono rivelati fatali, nelle scansioni cerebrali vengono rilevati come anomalie di immagine legate all’amiloide, o ARIA. L’approvazione completa di lecanemab è accompagnata da un’avvertenza che segnala che gli eventi ARIA si sono verificati più frequentemente nelle persone portatrici di due copie del gene APOE4, noto per aumentare significativamente il rischio di sviluppare l’Alzheimer.
Il boxed warning raccomanda, ma non richiede, che i medici testino i pazienti per il gene APOE4 che aumenta il rischio di ARIA, anche se le persone con questi geni possono comunque assumere il farmaco. Anche i pazienti che assumono anticoagulanti, che secondo alcuni esperti hanno amplificato gli effetti di ARIA e potrebbero essere collegati ai decessi, possono ricevere Leqembi. La nuova etichetta dice di fare attenzione se si somministra un anticoagulante, ma per il resto lascia a medici e pazienti il compito di risolvere da soli il complesso calcolo rischi-benefici di Leqembi.
Una decisione clinica personalizzata
“Non sarà la panacea di tutti i mali, ma può essere un’aggiunta molto significativa al trattamento di alcune persone”, ha dichiarato a Endpoints Alvaro Pascual-Leone, professore di neurologia alla Harvard Medical School e direttore medico del Wolk Center for Memory Health di Boston. “Ma si tratterà di un numero relativamente piccolo di persone. E vogliamo essere sicuri di fornirlo alle persone giuste, senza mettere in pericolo quelle sbagliate”.
I Centers for Medicare & Medicaid Services hanno precedentemente affermato che i medici dovranno utilizzare un registro dei pazienti per tracciare i dati demografici e gli esiti dei pazienti che ricevono il farmaco. Sebbene alcuni gruppi di difesa abbiano criticato questo requisito, molti neurologi lo sostengono.
“Il CMS richiede pochissimo, e qualsiasi medico può facilmente adeguarsi perché saprà comunque le risposte valutando i propri pazienti”, ha dichiarato a Endpoints Lon Schneider, professore alla University of Southern California e direttore del California Alzheimer’s Disease Center.
L’attesissima decisione arriva dopo due anni tumultuosi per i produttori di farmaci per l’Alzheimer, e per Biogen in particolare. Il farmaco Aduhelm, della biotech di Cambridge, aveva ottenuto un’approvazione accelerata nel giugno 2021 grazie ai dati che dimostravano la riduzione delle placche amiloidi nel cervello, ma con risultati contrastanti sul rallentamento del declino cognitivo.
A differenza di Aduhelm, lo studio di Eisai, lascia meno spazio ai dubbi. Tuttavia, c’è ancora un notevole dibattito su quanto sia significativo l’effetto del farmaco per i pazienti e le loro famiglie. “Si tratta di un farmaco che mostra un effetto molto limitato, e una delle sfide è che non sappiamo quali individui ne beneficeranno”, ha detto Schneider.
Molti pazienti e le loro famiglie sembrano fraintendere l’effetto del farmaco, ha detto Pascual-Leone. “Non migliorerete del 27%. È che si può peggiorare un po’ più lentamente di quanto ci si potesse aspettare”, ha detto. Tuttavia, Pascual-Leone ha un elenco di pazienti che considerano significativo questo rallentamento.
“Restano ancora molte domande da risolvere su questo farmaco e sul suo utilizzo”, ha dichiarato in un’e-mail Wiesje van der Flier, direttore scientifico dell’Alzheimer Center Amsterdam presso l’Amsterdam University Medical Centers, nei Paesi Bassi.
“Quali sono i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio e quali quelli che hanno minori probabilità di subire gravi effetti collaterali?”, si chiede van der Flier. “Quali sono i criteri ottimali di inizio e, cosa forse ancora più importante, quando possiamo interrompere il trattamento? E come si traduce il rallentamento della progressione nel funzionamento quotidiano dei pazienti?”.
“A mio avviso, si tratta di una decisione molto individuale. Penso che il ruolo dei medici sia quello di educare i pazienti e le loro famiglie e metterli in condizione di prendere una decisione”, ha detto Pascual-Leone. “Per alcune persone potrebbe non essere così significativo. Ma il valore di far passare altri sei mesi per essere presenti al matrimonio della nipote può essere estremamente importante per alcune persone”.