Ustekinumab, inibitore di IL-12 e IL-23, è in grado di trattate efficacemente l’artrite psoriasica (PsA) indipendentemente dalla co-somministrazione di MTX
Ustekinumab, inibitore di IL-12 e IL-23, è in grado di trattate efficacemente l’artrite psoriasica (PsA) indipendentemente dalla co-somministrazione di MTX.
Questo il responso proveniente dallo studio di fase 3 MUST (Impact of Concomitant Methotrexate on Efficacy, Safety, and Adherence of Ustekinumab Treatment in Patients with Active Psoriatic Arthritis), un trial di non inferiorità recentemente pubblicato su The Lancet Rheumatology.
Razionale e disegno dello studio
Lo studio è partito dalla considerazione, in base a quanto già noto in letteratura, dell’esistenza di un possibile effetto aggiuntivo di MTX su alcuni meccanismi legati alle artriti infiammatorie, come quelli legati all’inibizione dei pathway biochimici mediati da IL-12 e IL-23, target di ustekinumab.
Di qui la messa a punto di un trial randomizzato e multicentrico , condotto in 22 centri dislocati in Germania tra il 2017 e la prima metà del 2021, che ha valutato il ruolo effettivo del DMARDcs, in combinazione con ustekinumab, nel trattamento di pazienti con PsA.
I pazienti reclutati erano naive al trattamento con ustekinumab, soddisfacevano i criteri di classificazione per la presenza di PsA, ed erano affetti da malattia attiva.
Questi erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento in aperto con ustekinumab sottocute (45 mg; 90 mg per i pazienti con peso corporeo >100 kg), con l’aggiunta di placebo (15 mg/settimana) o a MTX (15 mg/settimana) in cieco.
L’outcome primario era basato sul soddisfacimento della condizione di non-inferiorità del trattamento ustekinumab + placebo vs. ustekinumab + MTX a 24 settimane relativamente al punteggio DAS-28(ESR), previa stratificazione pazienti in base al trattamento pregresso o meno con il DMARDcs in questione.
L’outcome secondario, invece, era basato sul soddisfacimento della condizione di non inferiorità del trattamento combinato ustekinumab + placebo vs. ustekinumab + MTX relativamente al punteggio DAS28(ESR) a 52 settimane.
Era prevista, inoltre, una valutazione della safety delle due terapie.
Risultati principali
I ricercatori hanno reclutato 173 pazienti adulti con PsA attiva, randomizzati a trattamento concomitante in cieco con MTX (n=88) o con placebo (n=85). Al basale, 84 pazienti erano in trattamento ininterrotto con MTX mentre 89 non avevano storia di trattamento pregresso con questo DMARDcs. Il 96% dei pazienti inizialmente reclutati (96%; n=166) è stato incluso nelle analisi di efficacia e di safety a 24 settimane. Questi avevano un’età media di 48,2 anni, con una leggera prevalenza di pazienti di sesso maschile (58%).
Dall’analisi dei dati di efficacia è emersa la non-inferiorità del trattamento monoterapico con ustekinumab rispetto alla terapia ustekinumab + MTX relativamente al punteggio DAS28 a 24 settimane (2,9 [SD 1,31] vs 3,1 [1,42]).
La condizione di non-inferiorità è stata soddisfatta anche a 52 settimane, con un punteggio medio DAS28 pari a 2,8 (SD 1,4) per quelli sottoposti a monoterapia con ustekinumab e a 3,1 (SD 1,6) per quelli trattati con ustekinumab + MTX.
La differenza relativa al punteggio DAS28 tra i due bracci di trattamento è risultata pari a 0,29 a 24 settimane.
Inoltre, il 44% dei pazienti randomizzati a trattamento con MTX e il 46% di quelli randomizzati a monoterapia con ustekinumab ha raggiunto la remissione (in base al punteggio DAS28) a 24 settimane.
Da ultimo, con riferimento alla safety, sono stati riportati eventi avversi seri (SAE) nel 9% (n=7) dei pazienti sottoposti a trattamento monoterapico con ustekinumab e nel 9% (n=8) di quelli sottoposti a terapia di combinazione con MTX.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori non hanno sottaciuto alcuni limiti metodologici del lavoro, in primis il lieve sottodimensionamento del campione di pazienti reclutati (173 effettivamente inclusi rispetto ai 196 di partenza). E’ stato anche rimarcato il limite derivante dall’utilizzare il punteggio DAS28 di attività di malattia nella PsA – non essendo in grado di intercettare tutti i segni e i sintomi legati alla PsA.
Non si può escludere che vi siano stati bias nella stratificazione dei pazienti in base all’impiego pregresso di MTX legati alla scarsa aderenza alla terapia.
Da ultimo, non si può escludere che i pazienti siano stati in grado di determinare la natura del trattamento aggiuntivo in cieco, assegnato dalla randomizzazione, in ragione della presenza di effetti avversi tipici del MTX, quali la nausea.
Ciò detto, nel complesso “…le analisi suggeriscono che ustekinumab mantiene la sua elevata efficacia nel ridurre la sintomatologia associata a diversi domini di malattia in presenza/assenza di trattamento concomitante con MTX – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.
“Per quanto l’impiego di MTX al basale possa rappresentare un indicatore di malattia più severa o di maggior durata di malattia in alcuni pazienti – aggiungono – il suo impiego in concomitanza con ustekinumab non sembra dare maggiori benefici nel trattamento della PsA”.
Bibliografia
Koehm M et al. Methotrexate plus ustekinumab versus ustekinumab monotherapy in patients with active psoriatic arthritis (MUST): a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3b, non-inferiority trial. The Lancet Rheumatology. 2023;5(1):e14-e23. doi:10.1016/S2665-9913(22)00329-0
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