Nuovi meccanismi alla base della sindrome di Takotsubo, spesso denominata “sindrome del cuore spezzato”, aprono la strada a cure più efficaci
Nuovi meccanismi alla base della sindrome di Takotsubo, spesso soprannominata “sindrome del cuore spezzato”, sono suggeriti da studi emodinamici, che potrebbero portare a nuove strategie di trattamento per questa condizione. È quanto emerge dai risultati dello studio OCTOPUS, pubblicati sul “Journal of American College of Cardiology”.
Sintomi, segni, prevalenza
La sindrome di Takotsubo è una forma di insufficienza cardiaca acuta simile alle sindromi coronariche acute, con aumento della troponina e sintomi tra cui dolore toracico e dispnea, ma senza una lesione colpevole (culprit) all’angiografia coronarica.
Tuttavia, l’ecocardiografia mostra che il cuore è enormemente ingrandito. La condizione è stata denominata Takotsubo dai ricercatori giapponesi poiché la forma del ventricolo sinistro ricorda la pentola da pesca usata per intrappolare i polpi (chiamata per l’appunto Takotsubo).
La condizione colpisce principalmente le donne anziane e rappresenta circa il 6% delle pazienti di sesso femminile che presentano sintomi di sindrome coronarica acuta. In circa due terzi dei casi c’è un evento scatenante lo stress che può essere fisico, come una malattia acuta, o emotivo, come una discussione o la morte improvvisa di qualcuno vicino, da cui deriva la definizione di “sindrome del cuore spezzato”. Lo stress emotivo che scatena la sindrome può anche essere positivo come una festa di compleanno o la nascita di un nipote.
Poco noti i meccanismi fisiopatologici
«I meccanismi coinvolti nella sindrome di Takotsubo sono sconosciuti. Poiché c’è spesso un fattore scatenante dello stress, si ritiene che l’attivazione simpatica causi un’ondata di rilascio di catecolamine, ma questo fenomeno non è completamente compreso» spiegano gli autori, guidati da Thomas Stiermaier, del Centro Cardiologico Universitario di Lubecca (Germania).
Nello studio OCTOPUS (Optimized Characterization of Takotsubo Syndrome by Getting Pressure Volume Loops), i ricercatori hanno utilizzato un catetere di conduttanza inserito nel ventricolo sinistro del cuore per analizzare i rapporti pressione-volume in 24 pazienti consecutivi con sindrome di Takotsubo e una popolazione di controllo di 20 partecipanti senza malattie cardiovascolari.
Questi loop (circuiti) pressione-volume sono «il gold standard per la valutazione diretta e in tempo reale della funzione cardiaca sistolica e diastolica indipendentemente dalle condizioni di carico e forniscono informazioni approfondite sull’accoppiamento ventricolare-arterioso e sull’energetica e l’efficienza cardiaca» scrivono i ricercatori.
«Questi parametri comprendono una notevole quantità di informazioni sulle prestazioni cardiache e aiutano a far progredire la nostra comprensione riguardo alla fisiologia cardiaca e al suo ruolo fisiopatologico in varie condizioni» osservano, aggiungendo che si ritiene che questa sia la prima analisi emodinamica completa nei pazienti con sindrome di Takotsubo utilizzando tale tracciamento invasivo dei circuiti pressione-volume.
I risultati hanno mostrato che la sindrome di Takotsubo è associata a una contrattilità cardiaca gravemente compromessa e a un periodo sistolico abbreviato. In risposta, il cuore compensa aumentando il volume telediastolico ventricolare sinistro per preservare la gittata.
La funzione diastolica è caratterizzata da un rilassamento attivo prolungato ma da proprietà elastiche passive inalterate. L’analisi dell’energetica miocardica ha rivelato un sistema inefficiente con un potenziale aumentato e una diminuzione dell’energia cinetica.
«Queste nuove scoperte sono importanti» secondo Stiermaier e colleghi, i quali aggiungono che questi cambiamenti emodinamici forniscono indizi sui meccanismi sottostanti alla sindrome di Takotsubo, nonché sulle possibili strategie di trattamento che potrebbero derivarne.
Chiamata in causa la ridotta fosforilazione delle proteine del miofilamento
«Riunendo tutte queste informazioni, riteniamo probabile che la diminuzione della fosforilazione delle proteine del miofilamento – che può essere causata da qualche tipo di disturbo del metabolismo del calcio – possa parzialmente spiegare la contrattilità compromessa e il periodo sistolico abbreviato che si rilevano nella sindrome di Takotsubo» commentano.
I ricercatori hanno suggerito che la sindrome di Takotsubo può quindi essere trattata con farmaci come omecamtiv (farmaco che aumenta la durata sistolica) o levosimendan, sensibilizzante del calcio, che migliora la contrattilità, possibilmente in combinazione con beta-bloccanti per proteggere dall’intensa attivazione adrenergica.
Il gruppo di Stiermaier fa notare che diversi studi hanno riportato l’uso di levosimendan nella sindrome di Takotsubo e hanno suggerito effetti positivi correlati all’accelerazione del recupero della funzione ventricolare. Hanno aggiunto, peraltro, che mancano dati prospettici e, a loro conoscenza, omecamtiv non è stato testato nella sindrome di Takotsubo.
«Abbiamo bisogno di identificare chiaramente il meccanismo coinvolto in questi cambiamenti a livello cellulare, e quindi testare questi farmaci per vedere se possono aiutare a prevenire o invertire i cambiamenti emodinamici osservati nella sindrome di Takotsubo» ribadiscono i ricercatori.
Forme transitorie e complicanze a lungo termine
Gli stessi spiegano inoltre che le anomalie contrattili nella sindrome di Takotsubo sono transitorie e generalmente si normalizzano dopo poche settimane o mesi, ma mentre la funzione sistolica può sembrare normale a lungo termine ci sono altri cambiamenti più sottili che possono persistere e questi pazienti hanno un aumento del tasso di eventi cardiovascolari, rispetto alla popolazione sana a lungo termine.
Tuttavia, poiché i pazienti con sindrome di Takotsubo hanno generalmente un alto tasso di altre comorbilità, non è noto se il loro aumento del tasso di eventi sia causato dalla sindrome o da queste ultime.
Mentre alcuni pazienti con sindrome di Takotsubo hanno un decorso lieve della malattia e una buona prognosi, altri hanno più complicazioni, e circa il 10%-15% continua a sviluppare una malattia grave con shock cardiogeno o versamento pleurico, osservato Stiermaier e coautori.
«Questi pazienti hanno una prognosi infausta. Il nostro obiettivo è cercare di identificare i pazienti che sono ad alto rischio di queste complicanze e trattarli precocemente per prevenire lo shock cardiogeno e il versamento pleurico dallo sviluppo» sottolineano. «Siamo fiduciosi che, identificando i cambiamenti emodinamici che si verificano nella sindrome di Takotsubo, si possano arrivare a capire i meccanismi coinvolti e somministrare farmaci nel contesto acuto per prevenire le complicazioni possono sorgere in fase acuta e a lungo termine».
Spiegazioni meccaniciste speculative, secondo l’editoriale
«Un importante articolo di ricerca, che fornisce un insieme attento, sistematico e completo di sofisticati dati emodinamici invasivi che gettano nuova luce sulla comprensione di questa entità clinica unica». Così è stato definito lo studio di Stiermaier e colleghi, in un editoriale, da Jorge Salamanca e Fernando Alfonso, dell’Hospital Universitario de La Princesa di Madrid (Spagna).
Gli editorialisti affermano che i ricercatori hanno fornito «dati robusti sul comportamento emodinamico acuto del ventricolo sinistro nei pazienti con sindrome di Takotsubo, che chiaramente fanno avanzare le conoscenze in materia ma che sollevano anche nuove domande».
In particolare, Salamanca e Alfonso sostengono che le ipotesi dei potenziali meccanismi che collegano una base molecolare per la disregolazione metabolica, con conseguente aumento dell’energia potenziale accoppiata con una diminuzione dell’energia cinetica, «sono interessanti ma in gran parte speculativi».
«Il fatto che questi risultati emodinamici possano essere il fondamento e il supporto per l’uso di nuovi farmaci per la sindrome di Takotsubo rimane incerto e può essere considerato solo come un’ipotesi generatrice» scrivono.
«Sono necessari ulteriori studi per chiarire i fattori associati a uno squilibrio emodinamico più grave e per elaborare strategie terapeutiche che aiutino a ripristinare rapidamente un’efficiente funzione ventricolare sinistra in questi pazienti di difficile trattamento», concludono.
Fonti:
Stiermaier T, Reil JC, Sequeira V, et al. Hemodynamic Assessment in Takotsubo Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1979-91. doi: 10.1016/j.jacc.2023.03.398. leggi
Salamanca J, Alfonso F. Novel Hemodynamic Insights in Takotsubo Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1992-5. doi: 10.1016/j.jacc.2023.03.399. leggi