Il piccolo studio randomizzato CAMEO-DAPA ha scoperto ulteriori meccanismi d’azione di dapagliflozin nell’insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione preservata
Da quando gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) hanno dimostrato di avere effetti benefici nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF), ci sono state domande sui meccanismi d’azione sottostanti: il piccolo studio randomizzato CAMEO-DAPA – presentato a New Orleans, nel corso del meeting annuale dell’American College of Cardiology/World Congress of Cardiology (ACC/WCC 2023) – fornisce alcune risposte.
Tra i pazienti affetti da insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF), 24 settimane di trattamento con dapagliflozin hanno ridotto la pressione del cuneo capillare polmonare (PCWP), una misura della pressione di riempimento del cuore sinistro, sia a riposo che durante l’esercizio, migliorando così «l’anomalia emodinamica fondamentale alla base di questo disturbo» ha detto il primo ricercatore Barry Borlaug, della Mayo Clinic di Rochester.
Il trattamento ha anche ridotto la pressione atriale destra (RA) e dell’arteria polmonare (PA), il peso corporeo e il volume plasmatico, ha aggiunto Borlaug. «Questi risultati forniscono nuove informazioni sui meccanismi alla base dei benefici clinici favorevoli di dapagliflozin nei pazienti con HFpEF» ha affermato.
Ridotta la pressione di riempimento del cuore sinistro a riposo e sotto sforzo
Dapagliflozin e un altro inibitore del SGLT2, empagliflozin, hanno dimostrato di migliorare gli esiti clinici e la qualità della vita nei pazienti con HFpEF, che rappresenta circa la metà di tutti i casi di HF e ha pochi trattamenti comprovati. Ma i meccanismi di beneficio cardiovascolare per gli inibitori di SGLT2, che sono stati inizialmente sviluppati per trattare il diabete di tipo 2, sono stati oggetto di dibattito.
Borlaug ha osservato che una caratteristica chiave dell’HFpEF è un aumento delle pressioni di riempimento del cuore sinistro a riposo e durante l’esercizio fisico, e che questo reperto la disabilità, il peggioramento dello stato clinico e i maggiori rischi di esiti avversi.
Nello studio CAMEO-DAPA, Borlaug e colleghi hanno ipotizzato che 24 settimane di dapagliflozin riducessero le pressioni di riempimento del cuore sinistro nell’ambito dell’HFpEF. Hanno randomizzato 43 pazienti (età media 67 anni; 66% donne) con HFpEF (LVEF +/- 50%), sintomi di classe NYHA II/III e un PCWP elevato, 38 dei quali alla fine avevano ricevuto il trattamento con placebo o dapagliflozin alla dose di 10 mg una volta al giorno.
Al basale, la PCWP media misurata utilizzando il test da sforzo cardiopolmonare invasivo – l’endpoint primario – era di 16 mm Hg a riposo e 33 mm Hg al picco di esercizio. Dopo 24 settimane di trattamento, questa misura era inferiore di 3,5 mm Hg a riposo nel gruppo dapagliflozin rispetto al placebo (P = 0,029) e 6,1 mm Hg inferiore durante l’esercizio (P = 0,019).
Ci sono stati cali complessivi delle pressioni RA e PA considerando i valori di riposo ed esercizio insieme. Durante l’esercizio, la pressione RA era inferiore in media di 4,2 mm Hg (P = 0,01) e la pressione PA era inferiore in media di 5,9 mm Hg (P = 0,022).
Dapagliflozin ha anche fornito maggiori riduzioni del volume plasmatico (258 ml in meno rispetto al gruppo placebo; P = 0,015) e peso corporeo (3,5 kg inferiore; P = 0,006). I cambiamenti della PCWP erano fortemente associati a cambiamenti nel peso corporeo, con una correlazione più debole con il volume plasmatico.
Prevalente effetto diuretico ma probabile combinazione di molti altri piccoli fattori
I risultati sono «molto attesi e molto intuitivi» ha commentato Maya Guglin, dell’Indiana University Health di Indianapolis, presidente dell’ACC Heart Failure and Transplant Council. Poiché gli inibitori di SGLT2 hanno effetti favorevoli nell’HF indipendentemente dalla frazione di eiezione, significa che esiste un legame critico nella patogenesi condiviso da HFpEF e HF con ridotta frazione di eiezione (HfrEF), ha aggiunto.
Questa caratteristica comune è la congestione, che è associata a pressioni elevate nelle camere cardiache. Aumentando la concentrazione di glucosio nelle urine e, a sua volta, la pressione osmotica delle urine, gli inibitori di SGLT2 aiutano a facilitare il rilascio di acqua dal corpo nelle urine. «Pertanto, agiscono come diuretici osmotici» ha spiegato Guglin. «Qualunque cosa causi effetti diuretici diminuisce la congestione. Qualunque cosa diminuisca la congestione è benefica per l’HF».
«Non ho mai avuto dubbi che questo è il meccanismo principale degli inibitori di SGLT2» ha continuato Guglin. «So che alcuni sostengono che ci sono effetti diversi da questo, ma questo studio mostra magnificamente che, sotto il profilo emodinamico, funzionano come diuretici, riducendo la congestione. Pertanto, avvantaggiano i pazienti con HF perché le pressioni intracardiache diminuiscono a riposo ma soprattutto in corso di esercizio fisico».
Tuttavia, Borlaug ha indicato che probabilmente c’è più di un semplice effetto diuretico, osservando che il declino della PCWP era più strettamente associato a una riduzione del peso corporeo che al volume plasmatico. Ha suggerito possibili effetti sulla capacitanza venosa, sul volume del sangue allo stress, sulla funzione diastolica miocardica, sull’effetto lusitropo (legato al rilasciamento cardiaco) e sulla riserva sistolica.
«Pensiamo che anche questi fattori possano contribuire al beneficio» ha detto Borlaug. «La mia ipotesi è che probabilmente si tratti di una combinazione di molti piccoli elementi diversi che si sommano tra loro portando a questo miglioramento favorevole – dal 20% al 25% – delle pressioni di riempimento del cuore sinistro».
Fonte:
Borlaug BA. Evaluation of the mechanism of benefit for dapagliflozin in HFpEF: an invasive hemodynamic randomized trial. Presented at: ACC/WCC 2023. New Orleans, LA.