Sotatercept, assunta in aggiunta ai farmaci approvati, migliora il test del cammino in 6 minuti a 24 settimane nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare
Sotatercept, una proteina di fusione del recettore dell’activina di tipo IIA-Fc prima nella sua classe, assunta in aggiunta ai farmaci approvati, migliora il test del cammino in 6 minuti a 24 settimane nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) rispetto al placebo, riducendo anche altri endpoint clinici come la morte e il peggioramento clinico non fatale, come dimostrano i risultati dello studio STELLAR, esposti al meeting 2023 dell’American College of Cardiology/World Congress of Cardiology (ACC/WCC) a New Orleans, e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.
Il farmaco è stato anche ben tollerato, con gli eventi avversi (AE) più gravi riportati nel braccio placebo, sebbene AE minori, inclusi eventi emorragici minori, teleangectasia e lievi aumenti della pressione arteriosa, fossero tutti leggermente più frequenti nel gruppo sperimentale. Una serie di endpoint secondari, dalla resistenza vascolare polmonare ai biomarcatori dell’insufficienza cardiaca ai sintomi riferiti dai pazienti, sono apparsi tutti migliorati con l’uso di sotatercept.
Più in dettaglio, sotatercept ha dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi in otto dei nove endpoint secondari, inclusi miglioramenti nella classe funzionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (CF OMS) e nelle resistenze vascolari polmonari (PVR). Il farmaco ha ridotto il rischio di morte o di peggioramento clinico dell’84% rispetto al placebo con un follow-up mediano di 32,7 settimane (HR=0,16 [95% CI, 0,08-0,35]; p<0,001). Il profilo di sicurezza è stato generalmente coerente con quello osservato in studi precedenti.
«La PAH è una patologia rara, rapidamente progressiva, debilitante e ad alto rischio di mortalità con un tasso di mortalità a cinque anni del 43%» ha ricordato Marius Hoeper, della Scuola di Medicina di Hannover (Germania) e coordinatore dello studio.
Correzione dello stimolo all’iperproliferazione vascolare
«Sotatercept ha dimostrato profondi miglioramenti nell’endpoint primario della distanza percorsa in sei minuti e in molteplici endpoint secondari, inclusi miglioramenti nella classe funzionale dell’OMS e nelle resistenze vascolari polmonari. Questi risultati importanti mostrano il potenziale di sotatercept e l’approccio mirato all’inibizione del segnale cellulare associato all’iperproliferazione vascolare e al rimodellamento patologico per il trattamento della PAH» ha detto Hoeper.
«I risultati dello studio di fase 3 STELLAR sono di enorme importanza per medici e pazienti ed evidenziano il ruolo cruciale che sotatercept può svolgere nel migliorare la capacità di esercizio e altre misure significative di esito clinico per i pazienti con PAH» ha affermato Dean Y. Li, presidente di Merck Research Laboratories.
«Questi risultati sono convincenti per la profonda riduzione del rischio di morte o di peggioramento clinico nei pazienti trattati con sotatercept in aggiunta alla terapia di base. Non vediamo l’ora di discutere questi dati fondamentali con le autorità sanitarie e stiamo lavorando con urgenza per portare questa potenziale nuova opzione terapeutica ai pazienti» ha aggiunto.
«Nel complesso, credo che questi risultati stabiliscano l’utilità clinica di sotatercept, somministrato in combinazione con terapie approvate per la PAH, come nuovo trattamento per i nostri pazienti con ipertensione arteriosa polmonare» ha affermato Hoeper, che ha presentato i risultati al meeting. Come ha spiegato lo stesso Hoeper, questa nuova classe di farmaci sta cercando di correggere lo squilibrio delle vie di segnalazione anti- e pro-proliferative. Negli animali, ha aggiunto, i ricercatori hanno proposto che potrebbero effettivamente essere in grado di raggiungere un certo grado di rimodellamento inverso, portando a «una certa regressione della malattia».
Nello studio STELLAR, il tempo tra la diagnosi di PAH e l’ingresso nello studio stesso è stato di circa 9 anni, ha osservato Hoeper. «Anche dopo quel periodo vediamo una risposta impressionante, quindi tutti si chiedono cosa succederà se si usasse questo farmaco in pazienti con nuova diagnosi di malattia» ha detto, aggiungendo che uno degli studi di fase 3 ancora in corso sta esaminando questo aspetto.
Il disegno dello studio
Lo STELLAR è stato uno studio registrativo di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a gruppi paralleli, condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di sotatercept in pazienti adulti affetti da PAH (Gruppo 1 dell’OMS) trattati con una terapia di base con classe funzionale dell’OMS (FC) II o III. L’endpoint primario dello studio era la capacità di esercizio, misurata dal cambiamento rispetto al basale alla settimana 24 del 6MWD.
Nove endpoint secondari, testati gerarchicamente nel seguente ordine, sono stati: miglioramento del parametro multicomponente, variazione di PVR, livelli di NT-proBNP, miglioramento di CF OMS, tempo alla morte o peggioramento clinico, punteggio di rischio secondo il modello francese e i punteggi dei domini del PAH-SYMPACT che hanno valutato l’impatto su capacità di esercizio, sintomi cardiopolmonari e abilità cognitiva/emotiva; tutti sono stati valutati alla settimana 24 tranne il peggioramento clinico, che è stato valutato quando l’ultimo paziente ha completato la visita alla settimana 24.
Lo studio ha arruolato un totale di 323 partecipanti che sono stati randomizzati a ricevere sotatercept (n=163) una volta ogni 3 settimane alla dose di 0,3 mg/kg alla visita 1 e successivamente alla dose di 0,7 mg/kg o placebo (n=160) aggiunto alla terapia di base standard della PAH.
Le caratteristiche della popolazione in studio erano: età media [+/- DS] 47,9 +/- 14,8 anni; 89% bianchi; 79% donne; la durata media di malattia dalla diagnosi di PAH di 8,8 anni. In totale, 198 dei pazienti randomizzati (61,3%) ricevevano una triplice terapia e 129 pazienti (39,9%) ricevevano una terapia con infusione di prostaciclina. Le caratteristiche demografiche e basali erano simili tra i gruppi sotatercept e placebo. Il profilo di sicurezza di sotatercept è stato generalmente coerente con quello osservato nello studio di fase 2 PULSAR.
Risultati principali
STELLAR è il primo studio di Fase 3 a valutare l’efficacia di un inibitore del segnale dell’ activina aggiunto alla terapia standard negli adulti con PAH. I principali risultati degli endpoint secondari includono:
- La percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del parametro multicomponente alla settimana 24 (definito come miglioramento del 6MWD, miglioramento del livello del peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B (NT-proBNP) e miglioramento della CF OMS o mantenimento della CF II OMS) è stato significativamente maggiore con sotatercept rispetto al placebo (38,9% [n=63/163] rispetto a 10,1% [n=16/160]; p<0,001).
- Sotatercept ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa di -234,6 dyn·sec·cm−5 (IC 95%, da -288,4 a -180,8; p<0,001) rispetto al basale alla settimana 24 in PVR – una valutazione della pressione dell’arteria polmonare, pressione di incuneamento arteriolare polmonare e gittata cardiaca rispetto al placebo.
- Sotatercept ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa di -441,6 (IC 95%, da -573,5 a -309,6; p<0,001) rispetto al basale alla settimana 24 nei livelli di NT-proBNP rispetto al placebo.
- I pazienti trattati con sotatercept avevano una probabilità significativamente maggiore di migliorare e mantenere la CF OMS alla settimana 24 rispetto al placebo. Il 29,4% (n=48/163) dei pazienti nel gruppo sotatercept ha migliorato la CF OMS rispetto al 13,8% (n=22/160) nel gruppo placebo (p<0,001). Sotatercept ha ridotto significativamente gli eventi associati al peggioramento clinico (definito da morte per qualsiasi causa o eventi specifici di peggioramento clinico non fatale). Con un follow-up mediano di 32,7 settimane, 9 pazienti su 163 nel gruppo sotatercept sono deceduti o hanno manifestato un evento di peggioramento clinico rispetto a 42 pazienti su 160 nel gruppo placebo (HR=0,16 [IC 95%, da 0,08 a 0,35]; p< 0,001).
- Una percentuale significativamente maggiore di Pazienti trattati con sotatercept ha raggiunto o mantenuto un punteggio di basso rischio secondo il modello francese (raggiungendo o mantenendo tutti e tre i criteri di basso rischio: classe funzionale I o II OMS, distanza percorsa in 6 minuti > 440 metri e livello di NT-proBNP < 300 pg per millilitro) rispetto al placebo (39,5% [n=64/163] rispetto a 18,2% [n=29/160]; p<0,001).
- Negli esiti riportati dai pazienti utilizzando il questionario PAH-SYMPACT®, i punteggi medi per l’impatto su capacità di esercizio fisico (variazione rispetto al basale: -0,26 [IC 95%, da -0,49 a -0,04]; p=0,010), e sintomi cardiopolmonari (variazione rispetto al basale: -0,13 [IC 95%, da -0,26 a -0,01]; p=0,028) sono stati significativamente ridotti nei pazienti trattati con sotatercept rispetto al placebo. PAH-SYMPACT® è uno strumento di esito riferito dal Paziente specifico per la malattia. I punteggi di dominio vanno da 0 a 4 con punteggi più alti che indicano una maggiore gravità dei sintomi.
- Il punteggio medio dell’impatto sull’abilità cognitiva/emotiva utilizzando PAH- SYMPACT® non era significativamente diverso tra i Pazienti trattati con sotatercept rispetto al placebo (p=0,156).
Quasi il 40% dei pazienti trattati con sotatercept, rispetto al 10% dei soggetti trattati con placebo, ha raggiunto un aumento di un endpoint multicomponente che includeva la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (aumento =/> 30 m); miglioramento del livello di NT-proBNP (diminuzione =/> 30%) o mantenimento/raggiungimento del livello di NTproBNP < 300 pg/mL; e miglioramento dell’OMS-FC (passaggio dalla classe III alla II o I, o dalla II alla I) o mantenimento alla classe II.
L’unico dominio che non ha visto alcun miglioramento sono stati i punteggi cognitivi/emotivi, ma secondo Hoeper, questi punteggi erano stati “normali” al basale, quindi il miglioramento non era previsto.
In un endpoint esplorativo, ha sottolineato Hoeper, «abbiamo visto un declino di 14 mm Hg nella pressione media dell’arteria polmonare, qualcosa che non abbiamo mai visto prima in un farmaco che è stato usato come terapia aggiuntiva nella PAH».
Gli eventi avversi osservati (Treatment Emerging Adverse Events – TEAE) si sono verificati nel 90,8% dei pazienti che hanno ricevuto sotatercept rispetto al 91,9% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, mentre i TEAE gravi sono stati osservati rispettivamente nel 12,9% rispetto al 18,1% dei pazienti. Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente con sotatercept rispetto al placebo sono stati eventi di sanguinamento, teleangectasia, aumento dei livelli di emoglobina, trombocitopenia, aumento della pressione sanguigna e vertigini.
Hoeper ha detto che si sta ancora cercando di capire se specifici cocktail di farmaci possano avere maggiori probabilità di aumentare gli eventi avversi o, in alternativa, se ci siano modi per identificare i pazienti che potrebbero trarre il massimo beneficio dal farmaco e se la terapia di base possa aumentare tale segnale. Ci sono altri studi ancora in corso, ha proseguito, ma a suo avviso: «una volta che il farmaco sarà sul mercato, credo ancora che la combinazione di un antagonista del recettore dell’endotelina e un inibitore della fosfodiesterasi-5 sarà una terapia standard iniziale».
L’editoriale di accompagnamento
In un editoriale che ha accompagnato lo studio sul “New England”, anche Darren B. Taichman, dell’Università della Pennsylvania di Filadelfia, e colleghi usano anche la parola «impressionante» per descrivere i risultati dello STELLAR, ma offrono alcune note di cautela. Poiché lo studio ha arruolato una popolazione stabile, non è noto se il farmaco possa fornire gli stessi benefici nei pazienti ad alto rischio, malati o meno stabili, o in quelli che non hanno ricevuto un trattamento precedente. Il numero relativamente piccolo di pazienti con PAH correlato alla malattia del tessuto connettivo (solo il 15%) rende difficile l’ estrapolazione degli esiti anche a questo gruppo.
«Gli studi futuri dovrebbero cercare di identificare quali pazienti possono (o non possono) trarre beneficio da sotatercept» concludono. Tuttavia, scrivono, «lo studio STELLAR fornisce dati incoraggianti per una nuova direzione nelle strategie terapeutiche per l’ipertensione arteriosa polmonare e ci impone di chiederci se è arrivata una nuova era per il trattamento di questo disturbo».
Il commento del prof. Vizza, Sapienza Università di Roma
«Per poter capire il meccanismo di azione del sotatercept bisogna chiarire i meccanismi che sono alla base della malattia» osserva il prof. Carmine Dario Vizza. Professore Ordinario di Cardiologia, Dipartimento di Scienze Cliniche, Internistiche, Cardiovascolari e Anestesiologiche, Università di Roma La Sapienza e Direttore Unità Ipertensione Polmonare, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Umberto I, Roma.
«Nella PAH le piccole arteriole del circolo polmonare sono ostruite per la aumentata proliferazione delle cellule che ne costituiscono la parete. Nei pazienti con PAH è aumentata una proteina, l’Activina A, che sbilancia l’equilibrio fra i segnali anti-proliferativi e pro-proliferativi portando a una proliferazione cellulare non controllata, con conseguente rimodellamento patologico della parete arteriosa e del ventricolo destro e progressione della malattia» prosegue.
«Sotatercept agisce attraverso un meccanismo d’azione innovativo, infatti è il primo ed unico inibitore del segnale delle activine che ripristina l’equilibrio tra segnali anti-proliferativi e pro- proliferativi modulando la proliferazione vascolare e determinando benefici sulla parete dei vasi polmonari» spiega il prof. Vizza. «Sotatercept è il primo ed unico biologico per il trattamento della PAH che agisce sulla causa sottostante la malattia, mentre i farmaci attualmente disponibili hanno una azione vasodilatante».
Circa le più importanti evidenze emerse dallo studio STELLAR, quest’ultimo, ribadisce Vizza, «ha valutato sotatercept in combinazione con una terapia di base stabile in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Sotatercept ha raggiunto l’endpoint primario dello studio migliorando in maniera statisticamente significativa la capacità di esercizio, aumentando la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) di 40,8 metri rispetto al basale alla settimana 24».
«Inoltre, sotatercept ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti in otto delle nove misure di outcome secondari, riducendo il rischio di morte o di peggioramento clinico dell’84% rispetto al placebo con un follow-up mediano di 32,7 settimane. Sotatercept ha dimostrato inoltre di migliorare la classe funzionale dell’OMS e le resistenze vascolari polmonari (PVR). Il profilo di sicurezza di sotatercept è stato generalmente coerente con quello osservato in studi precedenti».
La molecola ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy dalla FDA e la designazione di Priority Medicines (PRIME) dall’EMA. «Aspettavamo da tempo un nuovo farmaco innovativo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare che, nonostante i progressi ottenuti negli ultimi anni, rappresenta una malattia gravata da un’alta mortalità con un impatto significativo sulla qualità di vita dei pazienti» osserva Vizza.
«Basti pensare che circa il 50% delle persone affette da PAH che seguiamo, hanno un rischio intermedio-alto o alto che si traduce in una mortalità che si avvicina al 20% annuo. Sotatercept è il primo di una nuova classe di farmaci che riduce il rischio di progressione di malattia e, come dimostrato nello studio STELLAR, determina un importante miglioramento di molti parametri fondamentali per la valutazione delle condizioni dei pazienti trasformando il paradigma di trattamento della PAH» aggiunge Vizza. «Un risultato di questa entità non è mai stato osservato con altri trattamenti. La mia opinione è che verrà aggiunto fin da subito nei pazienti che non hanno risposto ad una prima linea di trattamento» conclude.
Bibliografia:
Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Mar 6. doi: 10.1056/NEJMoa2213558. [Epub ahead of print] leggi
Taichman DB, Leopold JA, Elliott G. Continued Progress in Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Mar 6. doi: 10.1056/NEJMe2300324. [Epub ahead of print] leggi