Nei pazienti con carcinoma a cellule renali papillare metastatico, con malattia correlata a mutazioni nel proto-oncogene MET, savolitinib e durvalumab efficaci insieme
Nei pazienti con carcinoma a cellule renali papillare metastatico, con malattia correlata a mutazioni nel proto-oncogene MET (MET-driven) il trattamento con la combinazione dell’inibitore di MET savolitinib e dell’inibitore di PD-L1 durvalumab, nell’ambito dello studio di fase 2 CALYPSO, ha prodotto alti tassi di risposta, con un profilo di sicurezza gestibile. Tuttavia, l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal tasso di risposta confermata per l’intera popolazione, non è stato raggiunto. I risultati del trial sono stati pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.
Infatti, dopo un follow-up mediano di 26,8 mesi, nei 41 pazienti con carcinoma papillare metastatico trattati con savolitinib più durvalumab, complessivamente il tasso di risposta confermata (cRR) è risultato del 29% (IC al 95% 16%-46%), mentre nel sottogruppo di 17 pazienti con malattia MET-driven è risultato del 53% e nel sottogruppo dei 27 pazienti con malattia PD-L1-positiva del 33%.
Nel loro articolo, Cristina Suárez, del Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, in Spagna, e gli altri autori spiegano che il loro studio è il primo ad aver analizzato pazienti con alterazioni di MET trattati con un inibitore dei checkpoint immunitari e un inibitore di MET.
Studi precedenti hanno dimostrato che PD-L1 è un bersaglio promettente nel tumore del rene. Per esempio, nello studio di fase 2 KEYNOTE-427, il trattamento con l’inibitore di PD-1 pembrolizumab ha prodotto un tasso di risposta globale (ORR) del 26,7% e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 28,9 mesi in pazienti con carcinoma a cellule renali non a cellule chiare.
Lo studio CALYPSO
Nello studio CALYSO (NCT02819596), un trial internazionale, a singolo braccio, in aperto, gli autori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione savolitinib-durvalumab in confronto a sunitinib in pazienti con carcinoma renale papillare o carcinoma renale non a cellule chiare metastatico. Nell’articolo, la Suárez e i colleghi hanno presentato i risultati della coorte di pazienti affetti da carcinoma renale papillare.
Gli autori hanno arruolato nello studio pazienti con carcinoma renale papillare avanzato confermato istologicamente, sia già trattati sia naïve al trattamento. I criteri di inclusione prevedevano un ECOG performance status di 0 o 1, almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 e la disponibilità di un campione di tessuto per la valutazione dei biomarcatori. Era consentito l’arruolamento di pazienti già trattati in precedenza con un anti-VEGF. Inoltre, i partecipanti dovevano avere una funzionalità d’organo adeguata, non presentare un secondo tumore o un’altra malattia grave e non dovevano avere controindicazioni al trattamento con savolitinib o durvalumab.
Fase di run-in
Lo studio prevedeva una fase di run-in di sicurezza nella quale i pazienti venivano trattati con il solo savolitinib alla dose di 600 mg al giorno per i primi 28 giorni. A partire dal 29° giorno, iniziavano il trattamento con durvalumab 1500 mg una volta ogni 4 settimane e continuavano il trattamento con savolitinib 600 mg una volta al dì. Era consentita la riduzione di dosaggio di savolitinib (a 400 mg o a 200 mg una volta al giorno). Inoltre, era consentito interrompere o ritardare savolitinib e/o durvalumab in caso di effetti avversi.
I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità non accettabile, alla richiesta di interruzione da parte del paziente o al suo decesso. Tuttavia, il protocollo consentiva di proseguire con il trattamento al momento della progressione, in particolare durante le prime 4 settimane di trattamento con il solo savolitinib, qualora il medico lo ritenesse vantaggioso per il paziente.
L’endpoint primario dello studio era un cRR superiore al 50% nell’intera popolazione dello studio, mentre un cRR del 30% o inferiore non giustificava ulteriori indagini. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la tollerabilità, l’OS ed endpoint correlati ai biomarcatori, come l’espressione di PD-L1 e lo stato mutazionale di MET.
Caratteristiche dei pazienti
Complessivamente, il 63% dei pazienti aveva un punteggio di rischio intermedio secondo il sistema prognostico di Heng. Dei pazienti già trattati in precedenza per la malattia avanzata (34%), la metà era stata trattata con sunitinib (il 50%) e circa un terzo con pazopanib (il 29%). Per quanto riguarda lo stato dei biomarcatori, il 66% dei pazienti con campioni di tessuto disponibili aveva una malattia PD-L1-positiva e il 41% un tumore MET-driven.
Nella popolazione complessiva, nessun paziente ha raggiunto una risposta completa, il 27% ha ottenuto una risposta parziale e il 10% ha raggiunto una stabilizzazione della malattia; quasi la metà dei pazienti (49%) è andata in progressione (il 10% non era valutabile, per il 5% non era applicabile).
Tasso di risposta più alto nei pazienti naïve
Il cRR è risultato del 37% nei pazienti naïve al trattamento e del 14% nei pazienti già trattati in precedenza.
Nella popolazione complessiva è stata osservata una PFS mediana di 4,9 mesi (IC al 95% 2,5-10,0), mentre nella popolazione con tumore MET-driven la PFS mediana è risultata di 12,0 mesi (IC al 95% 2,9-19,4).
L’OS mediana è risultata di 14,1 mesi (95% CI, 7,3-30,7) e 27,4 mesi (95% CI, 9,3-NR), rispettivamente, nella popolazione complessiva e in quella con tumore legato a mutazioni di MET. Inoltre, il tasso di OS a un anno è risultato rispettivamente del 54,3% e 70,6%.
Infine, la durata della risposta è stata rispettivamente di 9,4 mesi (IC al 95% 5,5-NR) e 11,5 mesi (IC 95%, 3,9-NR).
In totale, la malattia è progredita dopo le prime 4 settimane di terapia nel 24% dei pazienti (10). Di questi, sette hanno abbandonato lo studio senza essere sottoposti in seguito ad alcuna valutazione con la diagnostica per immagini, due hanno raggiunto la stabilizzazione delle lesioni bersaglio durante il trattamento con la combinazione e uno è progredito con la combinazione. A questo proposito, gli autori scrivono che la fase di run-in di 4 settimane con il solo savolitinib potrebbe aver contribuito a questo dato di progressione.
Alterazioni genetiche e risposte
In un’analisi esplorativa dei biomarcatori sono state valutate le alterazioni del DNA nei campioni di tessuto di 35 pazienti. Le mutazioni geniche di interesse sono risultate quelle di PTEN (11%), KRAS (6%) e PIK3CA (3%).
Per quanto riguarda le migliori risposte, nei due pazienti con mutazioni di KRAS uno ha raggiunto una risposta parziale e uno è andato in progressione. Il paziente con una mutazione di PIK3CA è andato in progressione come migliore risposta, mentre, dei quattro pazienti con mutazioni di PTEN, uno ha avuto una risposta parziale e tre sono andati incontro alla progressione della malattia.
Complessivamente, dei 22 pazienti valutati per le alterazioni del DNA che presentavano un basso carico mutazionale del tumore (TMB), sette hanno ottenuto risposte parziali, due hanno mostrato una stabilizzazione della malattia, mentre in 10 la malattia è progredita (tre pazienti non erano valutabili).
Nell’analisi è risultato, inoltre, che tra i 12 pazienti che avevano un TMB elevato, per quattro di essi la migliore risposta è risultata una risposta parziale, per uno è stata la stabilizzazione della malattia, mentre il tumore è progredito in cinque pazienti. Il TMB mediano è risultato pari a 2,52 e non si è dimostrato associato agli outcome.
Sicurezza gestibile
In totale, si sono verificati eventi avversi di qualsiasi grado correlati al trattamento nell’83% dei pazienti trattati e nel 41% dei casi sono stati di grado 3 o superiore. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 più comuni sono stati edema (10%), aumento delle transaminasi (7%, in un paziente di grado 4), nausea (5%), affaticamento (5%), dispnea (5%), vomito (2%), rash (2%), diarrea (2%), infiammazione delle mucose (2%), infezioni (2%, in un paziente infezione cerebrale di grado 5), prurito (2%) e aumento dell’amilasi (2%).
Complessivamente, nel 39% dei pazienti è stato segnalato un evento avverso serio. Gli eventi seri di qualsiasi grado più frequenti sono stati infezioni (sette pazienti), dispnea (tre pazienti) e tachicardia (due pazienti). Inoltre, sono stati segnalati due eventi seri di grado 5: un’infezione e un infarto cerebrale correlati al trattamento.
Gli eventi seri sono stati meno frequenti nei pazienti con tumore MET-driven e in questo sottogruppo hanno avuto una frequenza del 29%. Gli eventi avversi seri più frequenti in questo sottogruppo sono stati infezioni (tre pazienti) e dispnea (due pazienti).
Complessivamente, è stato necessario ridurre la dose di savolitinib nel 27% dei pazienti.
Sviluppi futuri
È in corso un’ulteriore valutazione della combinazione savolitinib-durvalumab nel carcinoma a cellule renali papillare, localmente avanzato non resecabile o metastatico e MET-driven nello studio di fase 3 SAMETA (NCT05043090), nel quale la combinazione è messa a confronto con sunitinib o durvalumab in monoterapia.
«Lo studio SAMETA», concludono la Suárez e i colleghi, «potrebbe inaugurare una nuova era di terapie di combinazione personalizzate nel carcinoma a cellule renali papillare, dove i tumori MET-driven sono la maggior parte».
Bibliografia
C. Suárez C, et al. Phase II study investigating the safety and efficacy of savolitinib and durvalumab in metastatic papillary renal cancer (CALYPSO). J Clin Oncol. Published online February 21, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01414. leggi