Atrofia muscolare spinale a esordio infantile: nusinersen migliora la funzione motoria fino a 5 anni dopo la dose iniziale
Nei neonati con atrofia muscolare spinale (SMA), il trattamento con nusinersen ha portato a una funzione motoria continua e migliorata fino a 5 anni dopo la dose iniziale, secondo un poster presentato al Congresso scientifico internazionale sull’atrofia muscolare spinale che si è svolto a Barcellona (Spagna).
«Il follow-up a lungo termine dello studio SHINE ci consente di comprendere meglio i nuovi fenotipi emergenti nella SMA» ha detto Diana Castro, fondatrice e direttrice del Neurology and Neuromuscular Care Center e del Neurology Rare Disease Center di Dallas.
«Senza uno studio ben progettato e controllato, i medici non sarebbero in grado di consigliare i nostri nuovi pazienti e le loro famiglie su cosa aspettarsi e cosa è realistico mentre convivono con la SMA» ha aggiunto.
La patologia e il meccanismo d’azione del farmaco
La SMA è una malattia neuromuscolare progressiva, derivante da mutazioni nel gene SMN1, localizzato sul cromosoma 5q. Un secondo gene SMN2, situato in prossimità di SMN1, è responsabile della produzione di una piccola quantità di proteina SMN. La SMA è uno spettro clinico di malattia, la cui gravità è legata al minore numero di copie del gene SMN2 e alla più giovane età di insorgenza dei sintomi.
Nusinersen è un oligonucleotide antisenso (antisense oligonucleotide, ASO) che aumenta la percentuale di inclusione dell’esone 7 nei trascritti di acido ribonucleico messaggero (mRNA) di survival motor neuron 2 (SMN2), legandosi a un sito ISS-N1 (Intronic Splice Silencing) presente nell’introne 7 dell’acido ribonucleico pre-messaggero (pre-mRNA) di SMN2.
Attraverso il legame, l’ASO sposta i fattori di splicing, che normalmente reprimono lo splicing. Lo spostamento di questi fattori porta all’inclusione dell’esone 7 nell’mRNA di SMN2 e, di conseguenza, quando l’mRNA di SMN2 viene prodotto può essere tradotto nella proteina SMN funzionante di lunghezza completa (full length).
Valutati pazienti passati dallo studio ENDEAR allo SHINE
Castro e colleghi hanno cercato di esaminare la sicurezza e l’efficacia di nusinersen, oligonucleotide antisenso per adulti e bambini con SMA a esordio infantile, che sono passati dallo studio ENDEAR allo studio SHINE.
ENDEAR è uno studio di fase 3 controllato con sham (procedura fittizia) della durata massima di 394 giorni di nusinersen in pazienti sintomatici a esordio infantile con probabilità di SMA di tipo 1, mentre SHINE è uno studio di estensione in aperto in corso.
Un totale di 105 partecipanti hanno ricevuto nusinersen nello studio SHINE (80 hanno iniziato il trattamento con ENDEAR, 25 hanno iniziato con SHINE) con un tempo mediano nello studio di 5,3 anni.
Migliorati i punteggi dei test specifici neuromuscolari
I partecipanti sono stati analizzati in tre gruppi in base all’età alla prima dose di studio e ai tempi della prima dose:
- di età inferiore ai 6 mesi e che precedentemente avevano ricevuto nusinersen o procedura fittizia in ENDEAR (n = 51);
- di età compresa tra 6 mesi e meno di 10 mesi e che precedentemente avevano ricevuto nusinersen o una procedura fittizia in ENDEAR (n = 29);
- di età compresa tra 10 mesi e meno di 23 mesi e che avevano iniziato nusinersen in SHINE dopo aver ricevuto uno sham in ENDEAR (n = 25).
Secondo i risultati, i punteggi medi del Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders sono migliorati dal basale al giorno 1.538 in tutte le fasce d’età:
- < 6 mesi (da 27 a 48,3):
- di età compresa tra 6 e < 10 mesi (da 25,9 a 43,89;
- di età compresa tra 10 e < 23 mesi (da 17,4 a 25,2),
mentre i punteggi Revised Upper Limb Module e Hammersmith Functional Motor Scale Expanded hanno continuato a migliorare all’interno dei due gruppi più giovani dal basale al giorno 1.080.
Inoltre, non sono stati considerati eventi avversi gravi correlati al trattamento alla data di cut-off dei dati. Gli eventi avversi più comuni sono stati febbre, polmonite e infezioni del tratto respiratorio superiore, mentre gli eventi avversi gravi più comuni includevano polmonite, distress respiratorio e insufficienza respiratoria.
Fonte:
Castro D, et al. Long-term safety and efficacy of nusinersen in infantile-onset spinal muscular atrophy: 5-year interim from SHINE. Presented at: International Scientific Congress on Spinal Muscular Atrophy; Oct. 2022; Barcelona (Spagna).