Mielofibrosi: nei pazienti anemici il trattamento con momelotinib ha prodotto risposte cliniche durature in termini di riduzione dei sintomi legati alla malattia
Nei pazienti affetti da mielofibrosi e anemici trattati in precedenza con un inibitore di JAK, il trattamento con l’inibitore orale momelotinib ha prodotto risposte cliniche durature in termini di riduzione dei sintomi legati alla malattia, migliorando nel contempo l’indipendenza dalle trasfusioni e la splenomegalia a 48 settimane nello studio di fase 3 MOMENTUM. I risultati provengono dalla seconda parte dello studio, condotta in aperto, e sono stati presentati di recente in una sessione orale del convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a New Orleans.
Il disegno dello studio MOMENTUM prevedeva che, a una prima parte condotta in doppio cieco per 24 settimane di trattamento con momelotinib o danazolo, seguisse una fase in aperto di ulteriori 24 settimane di trattamento con momelotinib sia per i pazienti assegnati originariamente a questo farmaco sia per quelli che non avendo risposto a danazolo nelle prime 24 settimane hanno effettuato un crossover e sono passati al trattamento con momelotinib.
Al termine delle 48 settimane di trattamento con momelotinib, la quasi totalità dei pazienti ha mantenuto le risposte in termini di sintomi, indipendenza dalle trasfusioni e miglioramento delle condizioni della milza. Nello specifico, le risposte sono state mantenute fino alla settimana 48 nel 97% dei pazienti che hanno continuato momelotinib e nel 100% dei pazienti che sono passati da danazolo a momelotinib.
Inoltre, il 29% dei pazienti (10 su 35) che sono passati dal trattamento con danazolo a quello con momelotinib, non avendo ottenuto una riduzione del punteggio totale dei sintomi (TSS) alla settimana 24, hanno ottenuto risposte alla settimana 48.
Dei pazienti trattati con momelotinib fin dall’inizio e che non avevano risposto al trattamento alla settimana 24 e hanno poi continuato con momelotinib nella fase in aperto, il 20% (12 su 60) ha mostrato una risposta alla settimana 48.
«In questa analisi aggiornata della fase in aperto dello studio, i pazienti trattati con momelotinib hanno mantenuto le risposte in termini di riduzione dei sintomi, di indipendenza dalle trasfusioni e di riduzione della splenomegalia raggiunte alla settimana 24 e hanno continuato il trattamento, con un profilo di sicurezza molto coerente con quello dell’analisi complessiva», ha dichiarato l’autore principale dello studio Aaron T. Gerds, del Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, in Ohio, e, nel corso di una presentazione dei dati. «Questi risultati supportano l’impiego di momelotinib come potenziale trattamento efficace nei pazienti con mielofibrosi, in particolare quelli con anemia e trombocitopenia».
Momelotinib
Momelotinib è un inibitore di JAK1, JAK2 e ACVR1 progettato per contrastare la sintomatologia, la splenomegalia e l’anemia nei pazienti con mielofibrosi.
Nell’agosto 2022, la Food and drug administration (Fda), e più recentemente (il 2 dicembre 2022) l’Agenzia europea per i medicinali (Ema) hanno accettato la domanda di approvazione di momelotinib per il trattamento di pazienti con mielofibrosi, sulla base dei risultati preliminari del trial, che alla 24esima settimana ha raggiunto gli endpoint primario e secondari.
I risultati precedenti dello studio, che comprendono i dati a 24 settimana hanno mostrato un tasso di risposta del Myelofibrosis Symptom Assessment Form TSS del 24,6% con momelotinib rispetto al 9,2% con danazolo (P = 0,0095), tassi di indipendenza dalle trasfusioni rispettivamente del 30,8% contro 20,0% (P = 0,0064 one-sided di non inferiorità) e tassi di riduzione del volume della milza ≥ 35% (SRR35) del 23,1% contro 3,1% (P = 0,0006).
Lo studio MOMENTUM
Lo studio MOMENTUM (NCT04173494) è un trial internazionale, randomizzato, iniziato in doppio cieco e ancora in corso, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con momelotinib in confronto a danazolo per il trattamento e la riduzione delle principali manifestazioni della mielofibrosi (sintomi costituzionali, dipendenza dalle trasfusioni di sangue rese necessarie dall’anemia) e ingrossamento della milza.
Nello studio sono stati arruolati pazienti con mielofibrosi sintomatica (TSS ≥100) già trattati con un inibitore di JAK, anemici (Hb <10 g/dl) e con una conta piastrinica almeno di 25 x 109/l. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con momelotinib 200 mg al giorno più placebo (130 pazienti) o danazolo 600 mg al giorno più un placebo (65 pazienti).
Il crossover precoce dal braccio trattato con danazolo a quello trattato con momelotinib era consentito in caso di progressione della malattia confermata. Anche nella fase in aperto, dopo le prime 24 settimane di trattamento in doppio cieco, momelotinib è stato somministrato alla dose di 200 mg al giorno.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta di TSS alla settimana 24. Gli endpoint secondari includevano l’indipendenza dalle trasfusioni e il tasso di riduzione della splenomegalia (SRR) alla settimana 24.
Le caratteristiche dei pazienti
L’età mediana dei pazienti era di 70,6 anni e il 64,3% era di sesso maschile. Il valore medio di Hb era di 8,0 g/dl e circa la metà dei pazienti (48%) presentava un valore di Hb superiore a 8 g/dl. Infine, all’incirca la metà dei pazienti in entrambi i bracci (50,4%) era dipendente dalle trasfusioni e il tasso di richiesta di trasfusioni era del 35,4%.
Nel complesso, dei pazienti trattati con momelotinib per 24 settimane nella parte in doppio cieco 93 hanno continuato con il farmaco nella fase in aperto e, di questi, 66 hanno completato le 48 settimane di trattamento. I rimanenti 27 (20,8%) hanno interrotto il farmaco per vari motivi (tre per decisione dello sperimentatore, 11 per eventi avversi, tre su richiesta del paziente, tre per efficacia insufficiente, uno per la progressione della malattia e sei perché deceduti).
Inoltre, 41 pazienti del braccio danazolo, complessivamente, sono entrati nella fase di estensione in aperto, nella quale sono stati trattati per 24 settimane con momelotinib e, di questi, 28 hanno completato le 48 settimane. Gli altri 13 (20,8%) hanno interrotto il farmaco per varie ragioni (tre per decisione dello sperimentatore, tre per decisione del paziente, due per efficacia insufficiente, uno per la progressione della malattia, uno per eventi avversi, uno a causa di una trasformazione leucemica e due perché deceduti).
Gli sperimentatori hanno anche osservato che l’indipedenza dalle trasfusioni ottenuta alla settimana 24 è stata mantenuta alla settimana 48 nel 90% dei pazienti trattati fin da subito con momelotinib e nel 77% di quelli passati dal trattamento con danazolo a quello con momelotinib.
Inoltre, tutti i pazienti che avevano ottenuto risposte spleniche alla settimana 24 hanno mantenuto un volume della milza al di sotto del valore basale in entrambi i bracci.
Profilo di sicurezza invariato
Gerds ha sottolineato che nella fase in aperto dello studio non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza con momelotinib e il profilo di sicurezza è risultato simile nei due bracci.
Nei pazienti trattati con momelotinib per 48 settimane, gli eventi di grado 3 o superiore hanno avuto un’incidenza del 49,5% e quelli seri del 31,2%. Gli eventi di grado 3 o superiore sono stati la trombocitopenia (8,6%), l’anemia (8,6%), la neutropenia (5,4%), la polmonite da COVID-19 (5,4%), l’astenia (3,2%) e la diarrea (1,1%).
Nel braccio trattato prima con danazolo e poi con momelotinib, il 46,3% e il 29,3% dei pazienti, rispettivamente, ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore ed eventi avversi seri. Gli eventi di grado 3 o superiore sono stati la trombocitopenia (14,6%), l’ipertensione (2,4%) e l’anemia (2,4%).
Bibliografia
A.T. Gerds, et al. Updated results from the Momentum phase 3 study of momelotinib (MMB) versus danazolo(DAN) in symptomatic and anemic myelofibrosis (MF) patients previously treated with a JAK inhibitor. ASH 2022; abstract 627, Link