Polimialgia reumatica attiva: nei pazienti dipendenti dall’assunzione di glucocorticoidi Tocilizumab può ridurre in modo significativo l’attività di malattia
Tocilizumab, inibitore del recettore di IL-6, potrebbe ridurre in modo significativo l’attività di malattia e la quantità di prednisone necessaria nei pazienti con polimialgia reumatica attiva (PMR), dipendenti dall’assunzione di glucocorticoidi (GC).
Questi i risultati di SEMAPHORE, un trial clinico randomizzato di fase III recentemente pubblicato sulla rivista JAMA (1), che aggiunge nuovi dati a supporto dell’impiego di tocilizumab nella PMR come lo studio PMR-SPARE che aveva documentato come l’impiego di questo farmaco si associasse ad un miglioramento dei tassi di remissione nei pazienti con malattia di insorgenza recente.
Razionale e disegno dello studio
La ridotta disponibilità di trattamenti disponibili per i pazienti con PMR dipendente da GC e di dati preliminari a favore dell’impiego degli antagonisti di IL-6 in quanto in grado di ridurre l’attività di malattia in pazienti con PMR dipendente da GC ha sollecitato la messa a punto di SEMAPHORE, un trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo di fase III, che ha messo a confronto l’efficacia di tocilizumab (TCZ) vs. placebo in pazienti con PMR dipendente da GC.
Lo studio ha randomizzato 101 pazienti a tocilizumab (N=49) o placebo (n=51). Un paziente randomizzato a trattamento con TCZ non ha mai ricevuto il farmaco ed è stato escluso dall’analisi primaria. I pazienti che al momento dell’arruolamento assumevano dosi stabili di metotrexato o idrossiclorochina sono stati autorizzati a continuare il trattamento in essere.
Tocilizumab è stato somministrato mediante infusioni di 8 mg/kg ogni 4 settimane, per un totale di sei dosi. I tentativi di riduzione della posologia di somministrazione degli steroidi sono iniziati a partire dall’ottava settimana.
L’endpoint primario del trial era rappresentato dal raggiungimento di una CRP PMR-AS pari o inferiore a 10 e dalla riduzione progressiva delle dosi di steroidi fino a 5 mg/die o di almeno 10 mg/die rispetto al dosaggio al basale impiegato dai pazienti inclusi nello studio. La scala PMR-AS è calcolata in base ai minuti di rigidità mattutina, alla capacità di sollevare le braccia, alla valutazione globale del medico e al dolore riferito dal paziente.
Risultati principali
I dati a 24 settimane hanno mostrato che i pazienti a cui era stato somministrato TCZ avevano una probabilità significativamente superiore di 2,3 volte rispetto a quelli a cui era stato somministrato il placebo di raggiungere l’endpoint primario di efficacia di una CRP PMR-AS inferiore a 10 punti associata a una dose di prednisone pari o inferiore a 5 mg/die o a una riduzione della dose di prednisone di almeno 10 mg/die rispetto al basale.
In totale, il 67,3% dei pazienti del gruppo TCZ ha raggiunto questo risultato rispetto al 31,4% di quelli del gruppo placebo.
L’uso di TCZ è stato inoltre associato a risultati significativamente migliori rispetto al placebo in una serie di endpoint secondari a 24 settimane, tra cui il punteggio medio della CRP PMR-AS (7,5 vs 14,9 punti), la percentuale di pazienti con una CRP PMR-AS inferiore a 10 (73,5 vs 43,1%) e la percentuale di pazienti che non ricevevano più prednisone (49,0 vs 19,6%).
La dose media di prednisone alla settimana 24 è risultata significativamente più bassa con TCZ rispetto al placebo (3,8 vs 6,1 mg/die), mentre la percentuale di pazienti con un dosaggio di glucocorticoidi inferiore a 5 mg/die o una diminuzione di almeno 10 mg/die rispetto al basale è risultata significativamente più elevata (75,5 vs 51,1%).
Al contrario, non vi è stata alcuna differenza significativa tra i due bracci di trattamento relativamente al numero di pazienti in remissione (CRP PMR-AS ≤1,5) a 24 settimane, né nei punteggi delle componenti fisiche e mentali dell’SF-36 o dell’Health Assessment Questionnaire Disability Index.
Quanto alla safety, infine, sono stati documentati eventi avversi (AE) – in linea con gli studi precedenti – nell’86% dei pazienti del gruppo TCZ e nell’82% di quelli del del gruppo placebo. L’AE più comunemente riferito era rappresentato dalle infezioni (47 vs 39%).
Limiti e implicazioni dello studio
I risultati, molto promettenti, fanno ritenere molto probabile l’ottenimento di una nuova indicazione di trattamento per TCZ nei pazienti con PMR. Ciò premesso, gli stessi autori dello studio hanno invitato a considerare i dati ottenuti con molta prudenza: in primis, la valutazione di safety è stata condotta solo su 100 pazienti, un numero sottodimensionato dal punto di vista statistico per rilevare l’esistenza di differenze tra TCZ e placebo.
Inoltre, l’endpoint primario considerato nel trial (un endpoint composito di CRP e di PMR-AS insieme alla riduzione contestuale della posologia degli steroidi sistemici) non è stato ancora pienamente validato. Da ultimo, per ragioni ancora non ben chiare, non sembrerebbe esserci un vantaggio dell’impiego di TCZ sulle misure riferite dai pazienti relative alla qualità della vita.
In conclusione, alla luce dei dati attuali, quali pazienti con PMR potrebbero trarre maggior beneficio dal trattamento con TCZ?
“Sicuramente, i risultati di SEMAPHORE suffragano l’efficacia di TCZ nella gestione di PMR per i pazienti in terapia cronica con steroidi – ribadiscono gli estensori dell’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del lavoro” (2).
Ciò premesso “tali risultati – aggiungono – non si applicano a tutti i pazienti con PMR, alcuni dei quali potrebbero essere trattati con dosi più ridotte di prednisone (fino alla sospensione definitiva del suo impiego) nel medesimo arco di tempo”.
Di qui la necessità di approfondire l’argomento con studi confermativi, al fine di determinare meglio il profilo rischio-beneficio derivante dal possibile impiego di TCZ nei pazienti con PMR.
Bibliografia
1) Devauchelle-Pensec V et al. Effect of Tocilizumab on Disease Activity in Patients With Active Polymyalgia Rheumatica Receiving Glucocorticoid Therapy: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;328(11):1053–1062. doi:10.1001/jama.2022.15459
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2) Antiochos B. Tocilizumab as a Novel Therapy for Steroid-Dependent Polymyalgia Rheumatica. JAMA. 2022;328(11):1047–1048. doi:10.1001/jama.2022.11526
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