Nuovi dati a sostegno del valore dell’anticorpo bispecifico mosunetuzumab per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, e in particolare del linfoma follicolare recidivante
Dal congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Vienna, arrivano nuovi dati a sostegno del valore dell’anticorpo bispecifico mosunetuzumab per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, e in particolare del linfoma follicolare, recidivante o refrattario, già trattati con due o più terapie. Due analisi dello studio registrativo di fase 2 GO29781 evidenziano, infatti, che il farmaco mantiene la sua efficacia e il profilo di tollerabilità indipendentemente dall’età dei pazienti, e che è possibile ritrattare con mosunetuzumab soggetti già trattati con questo bispecifico, ma che abbiano recidivato, mantenendo efficacia e sicurezza.
In particolare, nella prima analisi, il trattamento con mosunetuzumab ha prodotto tassi di risposta molto elevati, con risposte durature, sia nei pazienti di età inferiore a 65 anni sia in quelli di 65 anni o più, e il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato addirittura più alto nel sottogruppo più anziano rispetto a quello più giovane: rispettivamente, 87,0% e 77,0%.
Anche il profilo di sicurezza e tollerabilità di mosunetuzumab è risultato simile nei due sottogruppi, ma con un’incidenza inferiore della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e degli eventi avversi severi correlati a mosunetuzumab nei pazienti del sottogruppo più anziano rispetto a quelli con meno di 65 anni: rispettivamente, 30% contro 52% e 30% contro 35%.
«Questi dati ci dicono che gli anziani sono ottimi candidati a questo trattamento, perché non si osserva né un incremento significativo di tossicità, né una perdita di efficacia. Noi invecchiamo, ma il nostro sistema immunitario invecchia in modo diverso rispetto al nostro midollo emopoietico. Il take home message, quindi, è che questo trattamento può essere utilizzato anche nel paziente anziano, in assenza di comobrbilità», ha commentato Marco Ladetto, Professore Associato di Ematologia presso l’Università del Piemonte Orientale e Direttore della SC di Ematologia presso l’AO Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria.
Nella seconda analisi, a seguito del ritrattamento con mosunetuzumab circa il 70% dei pazienti valutabili ha mostrato una risposta obiettiva e circa il 46% e ha ottenuto una risposta completa. Inoltre, la sicurezza del ritrattamento è risultata coerente con quella del trattamento iniziale.
«Con la chemioterapia il ritrattamento era un approccio limitato ad alcune situazioni specifiche, perché la chemioterapia, per definizione, induce resistenza. Nel caso di un trattamento che attiva la risposta immune (come è quello con i bispecifici, ndr) la situazione può essere differente, e in effetti, in questa analisi, anche se su una piccola casistica, l’osservazione ci dice che è possibile ottenere nuovamente risposte importanti in pazienti ritrattati con mosunetuzumab dopo averlo già utilizzato. È un dato hypotesis generating, ma estremamente interessante», ha aggiunto l’esperto.
Mosunetuzumab già approvato in Europa
Mosunetuzumab è un anticorpo monoclonale bispecifico, in grado di riconoscere e legare da un lato l’antigene CD20 espresso sulle cellule tumorali, dall’altro l’antigene CD3 presente sulle cellule T, consentendo a queste ultime di colpire ed eliminare le cellule B maligne dei linfomi non-Hodgkin a cellule B, tra cui il linfoma follicolare.
Il farmaco è già stato approvato in Europa. Infatti, a inizio giugno la Commissione europea ha concesso un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio di mosunetuzumab per il trattamento di pazienti adulti con linfoma recidivante o refrattario già sottoposti ad almeno due precedenti terapie sistemiche.
La decisione si basa proprio sui risultati dello studio GO29781, presentati per la prima volta al congresso dell’American Society of Hematology (ASH). In quell’analisi, con un follow-up mediano di 18,3 mesi, in 90 pazienti trattati con mosunetuzumab si sono osservati un ORR dell’80% (IC al 95% 70%-88%) e un tasso di completa risposta completa del 60% (IC al 95% 49%-70%), un dato, quest’ultimo, significativamente superiore a quello storico, pari al 14%., con una mediana della durata della risposta (DoR) di 22,8 mesi (IC al 95% 9,7-non valutabile).
Lo studio GO29781
Lo studio GO29781 (NCT02500407) è un trial multicentrico internazionale, in aperto, tuttora in corso che ha coinvolto 90 pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario, già trattati con due o più linee di terapia sistemica, comprendente almeno un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante.
Nello studio, mosunetuzumab è stato somministrato per via endovenosa a cicli di 21 giorni con un dosaggio crescente nel corso del primo ciclo (1 mg, 2 mg e 60 mg), nei giorni 1, 8 e 15, alla dose di 60 mg a partire dal primo giorno del secondo ciclo e alla dose di 30 mg dal terzo ciclo in poi. Il trattamento iniziale aveva una durata fissa (8 cicli per i pazienti che raggiungevano una risposta completa, 17 per quelli che ottenevano una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia); tuttavia, coloro che ottenevano una risposta completa, ma poi andavano in progressione dopo aver completato il trattamento iniziale, potevano essere trattati nuovamente con mosunetuzumab.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta completa, mentre gli endpoint secondari includevano l’ORR, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sicurezza e la tollerabilità.
Mosunetuzumab efficace e sicuro a prescindere dall’età
In una delle analisi dello studio presentata all’EHA, gli autori hanno valutato efficacia e sicurezza di mosunetuzumab a seconda dell’età dei pazienti: meno di 65 anni (il 67%) oppure 65 anni o superiore (il 33%). È noto, infatti, che l’invecchiamento si accompagna a un declino della funzione immunitaria e a un aumento delle comorbilità, e che con l’età può aumentare anche la vulnerabilità alle tossicità correlate ai trattamenti.
In entrambi i sottogruppi si sono osservati tassi di risposta elevati, associati a risposte durature; tuttavia, sia gli ORR sia i tassi di risposta completa sono risultati più alti nei pazienti di 65 anni o più che in quelli under 65: rispettivamente 87% (IC al 95% 69-96) contro 77% (IC al 95%64-87) e 70% (IC al 95% 51-85) contro 55% (IC al 95% 42-68).
La mediana della DoR è risultata di 18,7 mesi nel sottogruppo di pazienti più anziani e 22,8 mesi in quello dei pazienti più giovani.
Sul fronte della sicurezza, i tassi di eventi avversi correlati al trattamento, sia di qualsiasi grado sia di grado 3/4, sono risultati simili nei due sottogruppi di età: rispettivamente, 90% e 93% e 53% e 50.
Solo un paziente in ciascun sottogruppo ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi correlati a mosunetuzumab.
Gli episodi di CRS sono stati per lo più di grado lieve e si sono tutti risolti, ma sono risultati meno frequenti nel sottogruppo più anziano (30% contro 52%); inoltre, due pazienti in ciascun sottogruppo hanno manifestato tossicità neurologica, di grado 1/2, ma non si sono registrati episodi di afasia, convulsioni, encefalopatia o edema cerebrale.
Anche l’incidenza della neutropenia e delle infezioni non ha mostrato differenze sostanziali fra i due sottogruppi, ma è risultata numericamente inferiore nei pazienti di 65 anni e oltre (rispettivamente, 23% contro 32% e 17% contro 22%).
Ritrattamento con mosunetuzumab possibile nei pazienti progrediti
Nella seconda analisi presentata al congresso, gli autori hanno valutato efficacia e sicurezza di un ritrattamento con mosunetuzumab in pazienti che avevano ottenuto una risposta completa dopo il trattamento iniziale con questo bispecifico, ma poi, una volta terminato, erano andati in progressione.
Al momento del cut-off dei dati (27 agosto 2021) 15 pazienti con linfoma di Hodgkin ricaduto/refrattario erano stati sottoposti al ritrattamento con mosunetuzumab (di cui 11 con linfoma follicolare, due con linfoma diffuso a grandi cellule B, uno con linfoma mantellare e uno con linfoma follicolare trasformato).
Anche durante il ritrattamento con il bispecifico si sono osservati alti tassi di risposta obiettiva e di risposta completa. Infatti, 9 pazienti dei 13 in cui si è potuta valutare l’efficacia hanno ottenuto una risposta obiettiva e sei di questi una risposta completa, mentre tre hanno avuto una risposta parziale.
Inoltre, il ritrattamento con mosunetuzumab ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e coerente con quello del trattamento iniziale.
L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è rimasta invariata rispetto al trattamento iniziale e quella degli eventi avversi di grado 3/4 correlati a mosunetuzumab è addirittura diminuita con il ritrattamento (46,7% contro 60%).
In particolare, durante il ritrattamento non si sono osservati casi di CRS di grado 3/4 e tutti gli episodi si sono risolti, dopo una mediana di 3 giorni.
In più, anche durante il ritrattamento non si sono registrati eventi avversi di grado 5, né eventi avversi che hanno costretto a interrompere il trattamento.
Da segnalare che il ritrattamento con mosunetuzumab ha indotto una rapida deplezione delle cellule B e un profilo citochinico simile a quello del trattamento iniziale
Gli autori concludono, quindi, che il trattamento con mosunetuzumab in monoterapia è efficace nei pazienti con linfoma non-Hodgkin ricaduto/refrattario, fortemente pretrattati, che inizialmente avevano risposto in modo completo al bispecifico, ma in seguito sono andati in progressione, indice del fatto che questo farmaco è attivo in diverse linee di terapia.
Bibliografia
M. Matasar, et al. Mosunetuzumab Is Efficacious And Well Tolerated In Patients Aged <65 And ≥65 Years With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma And ≥2 Prior Therapies: Subgroup Analysis Of A Pivotal Phase II Study. EHA 2022; abstract P1126. Link
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