Sarcoma di Ewing: ifosfamide migliora la sopravvivenza rispetto a topotecan/ciclofosfamide secondo nuovi studi
Il trattamento con ifosfamide ad alte dosi migliora anche se di poco la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto a topotecan più ciclofosfamide nei pazienti con sarcoma di Ewing recidivante e primariamente refrattario. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2/3 rEECur, presentato durante la sessione plenaria al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Con un follow-up mediano di 40 mesi, si è osservata una EFS mediana di 5,7 mesi (IC al 95% 3,8-6,9) nel braccio trattato con ifosfamide, a fronte di 3,5 mesi (IC al 95% 2,1-5,1) nel braccio trattato con topotecan più ciclofosfamide, mentre i tassi di EFS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 47% contro 37%.
Inoltre, i pazienti in trattamento con ifosfamide hanno raggiunto un’OS mediana di 15,4 mesi (IC al 95% 11,3-20,9) rispetto a 10,5 mesi (IC al 95% 7,2-15,0) nei pazienti trattati con topotecan più ciclofosfamide, mentre i tassi di OS a un anno sono risultati rispettivamente del 55% contro 45%.
«Sulla base dei dati osservati, c’è una probabilità del 96% che ifosfamide sia migliore di topotecan più ciclofosfamide per quanto riguarda l’EFS», ha detto l’autore principale dello studio Martin McCabe, della Università di Manchester, durante la presentazione dei risultati. «Tuttavia, il numero di pazienti (che non è andato incontro a eventi, ndr) oltre i 6 mesi è estremamente ridotto» Inoltre, «La probabilità che ifosfamide sia migliore di topotecan più ciclofosfamide relativamente all’OS è pari al 94%. Anche in questo caso, il numeri di pazienti ancora in vita oltre i 2 anni è molto basso. I benefici dell’ifosfamide rispetto a topotecan più ciclofosfamide sono risultati più evidenti nei bambini (al di sotto dei 14 anni) che negli adolescenti e negli adulti», ha aggiunto l’autore, specificando che le ragioni di questa differenza non sono del tutto chiare.
Fornire evidenze solide sul trattamento
«Lo studio di fase 3 rEECur è stato condotto per fornire prove scientifiche solide sul trattamento del sarcoma di Ewing», ha dichiarato lo sperimentatore in un comunicato stampa dell’ASCO.
«Prima dell’inizio di rEECur nel 2014, i dati disponibili provenivano in gran parte da studi retrospettivi, case report o studi di fase iniziale con piccoli numeri di partecipanti, non da studi controllati randomizzati. Inoltre, la maggior parte degli studi non riportava dati relativi a sicurezza, sopravvivenza o qualità di vita dei pazienti».
Lo studio rEECur
Lo studio internazionale randomizzato controllato rEECur (ISRCTN36453794) è un trial a più bracci, in più fasi con disegno adattivo e analisi bayesiana. Il trial prevedeva di valutare quatto dei trattamenti chemioterapici più comunemente usati nel sarcoma di Ewing in Europa: ifosfamide ad alte dosi, topotecan/ciclofosfamide, irinotecan e temozolomide e gemcitabina e docetaxel.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale ai seguenti trattamenti: topotecan più ciclofosfamide (163 pazienti), irinotecan più temolozomide (127 pazienti), gemcitabina e docetaxel (72 pazienti) o ifosfamide (83 pazienti). Poiché il sarcoma di Ewing è una malattia rara, il protocollo della fase 2 prevedeva l’interruzione dei trattamenti che avevano prodotto le peggiori risposte all’imaging e di EFS, anche se, ha osservato McCabe, le differenze sono state minime e tutti e quattro i regimi sono appropriati per i pazienti con sarcoma di Ewing. La fase 3 dello studio ha dunque incluso 73 pazienti in ciascuno dei due bracci con ifosfamide e topotecan più ciclofosfamide.
I pazienti sono stati trattati con ifosfamide per via endovenosa alla dose di 3000 mg/m2 nei giorni da 1 a 5. Topotecan è stato somministrato alla dose di 0,75 mg/m2 e ciclofosfamide alla dose di 250 mg/m2, entrambi per via endovenosa nei giorni da 1 a 5.
L’endpoint primario dello studio era l’EFS. Gli endpoint secondari comprendevano OS, tossicità e qualità di vita.
L’età mediana dei pazienti nello studio era di 19 anni (range: 4-49). La maggior parte presentava una prima recidiva (66%) e il 18% aveva una malattia refrattaria. Nel 70% dei pazienti l’osso era la sede iniziale della malattia, mentre la sede della progressione era rappresentata solo da metastasi pleuropolmonari nel 34% dei casi, solo dal tumore primario nel 15% e da metastasi in altre sedi nel 51%.
I dati di sicurezza
Sul fronte della sicurezza, sia con l’ifosfamide sia con la doppietta topotecan più ciclofosfamide si sono osservati tassi di infezione neutropenica simili (25% contro 26%).
L’ifosfamide ha causato tossicità renale e encefalopatia più gravi rispetto a topotecan più ciclofosfamide, sebbene entrambi gli effetti avversi si siano osservati in meno del 10% dei pazienti.
Gli eventi avversi comuni di grado 3/4 sono stati infezioni (8% con topotecan più ciclofosfamide contro 14% con ifosfamide) vomito (1% con entrambi i regimi), nausea (0% contro 3%), diarrea (1% con entrambi i regimi), oltre a encefalopatia (0% contro 7%) e tossicità renale (0% contro 8%)
«Questo è il primo studio randomizzato e controllato sulla chemioterapia in questo setting», ha dichiarato McCabe. «È importante perché ora disponiamo di dati da comunicare ai pazienti e per sviluppare studi futuri. Le differenze sono piuttosto sottili. Quello di cui abbiamo effettivamente bisogno sono farmaci migliori per curare un maggior numero di pazienti».
Lo studio rEECur sta attualmente reclutando pazienti per i bracci trattati con ifosfamide e la doppietta carboplatino-etoposide; inoltre, è previsto un braccio aggiuntivo trattato con il farmaco a bersaglio molecolare lenvatinib.
Il parere dell’esperta
Katherine A. Janeway, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, durante la presentazione ha sottolineato l’importanza dei risultati dello studio, che, a suo dire, indicano la strada per disegnare studi clinici che valuteranno nuove terapie, di cui i pazienti con questa patologia hanno disperatamente bisogno.
I dati sulla tossicità raccolti nello studio sono fondamentali, ha aggiunto. «I futuri studi clinici sui trattamenti più mirati per il sarcoma di Ewing in fase di sviluppo saranno probabilmente utilizzati in combinazione con la chemioterapia. Questi risultati ci permettono di identificare un backbone sulla base dei risultati di tossicità, perché ora sappiamo che i vari regimi risultano abbastanza simili in termini di efficacia», ha concluso la Janeway.
Bibliografia
M. McCabe, et al. Phase III assessment of topotecan and cyclophosphamide and high-dose ifosfamide in rEECur: An international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 17):LBA2. doi:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA2. Link