Dolore: nuovo studio italiano sull’uso corretto degli oppioidi

Nonostante le frequenti campagne di sensibilizzazione sull’uso degli oppioidi nella pratica clinica ne evidenzino il potenziale di dipendenza e di sovradosaggio, queste molecole sembrano essere la classe più adatta alle esigenze cliniche della medicina d’urgenza e post-operatoria. Uno studio italiano pubblicato sulla rivista European Review for Medical and Pharmacological Sciences fornisce una revisione del parere degli esperti per facilitare l’uso corretto degli oppioidi.

Il dolore in emergenza o post-operatorio rappresenta spesso una vera sfida nei pazienti già in trattamento con oppioidi per il dolore cronico. La sua gestione richiede infatti non solo la capacità del medico di trattare il dolore acuto, ma anche la competenza nel cambiare l’oppioide che ha perso efficacia. Dovrebbero essere presi in considerazione diversi aspetti, come la titolazione degli oppioidi, il cambio di principio attivo, l’associazione e l’equianalgesia, hanno premesso il primo autore Fabio De Iaco, del Pronto Soccorso dell’Ospedale Martini di Torino, e colleghi.

Il documento fornisce una revisione del parere di esperti allo scopo di facilitare l’uso corretto degli oppioidi attraverso pratiche appropriate, con un focus sul trattamento del dolore in emergenza e del dolore post-operatorio. Le tabelle di equianalgesia, che indica il rapporto tra le dosi di diversi oppioidi e/o diverse vie di somministrazione dello stesso oppioide che producono lo stesso effetto analgesico, sono state riviste e integrate da medici e ricercatori con esperienza in anestesia, medicina post-operatoria, terapia intensiva, farmacologia di medicina d’urgenza e medicina delle dipendenze.

La review discute in dettaglio le popolazioni speciali (insufficienza epatica/renale, anziani, pediatrica, gravidanza/allattamento), come anche scenari critici quali:

• Il rapido peggioramento del dolore nel dolore cronico (aggravamento del dolore dovuto alla progressione della malattia o allo sviluppo della tolleranza alla terapia con analgesici)
• Il dolore acuto durante il trattamento di mantenimento
• La gestione del dolore nei pazienti complicati in pronto soccorso.

Farmacologia degli oppioidi
I recettori oppioidi sono normalmente stimolati da peptidi endogeni prodotti in risposta a stimoli nocivi. I recettori mu (μ), kappa (κ) e delta (δ) rappresentano i sottotipi recettoriali originariamente classificati, mentre l’opioid receptor like 1 (ORL1, noto anche recettore del peptide oppioide nocicettina NOP) è il meno caratterizzato e presumibilmente fondamentale nell’antinocicezione e nella regolazione anti-ipersensibilità. Nello studio viene riassunto il modello di attivazione del recettore (recettori µ, κ, δ con l’azione aggiuntiva sul recettore NMDA), che si traduce in sollievo dal dolore e in altri effetti correlati agli oppioidi.

Queste molecole generalmente subiscono un ampio metabolismo di primo passaggio nel fegato attraverso due principali sistemi enzimatici, il CYP450 e, in misura minore, le UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Uno degli isoenzimi del CYP450, il CYP2D6, mostra un polimorfismo che porta a fenotipi clinici che mostrano un metabolismo esteso o scarso del farmaco (principalmente codeina e tramadolo). Nel 5-10% dei pazienti il CYP2D6 è inattivo, mentre in una piccola percentuale di persone sono state riscontrate duplicazioni enzimatiche, che portano alla sua sovraespressione e a una bioattivazione ultrarapida.

Inoltre l’attività degli enzimi CYP può essere compromessa da interazioni con induttori o inibitori, provocando una conseguente imprecisione farmacologica che influenza forzatamente la conversione dell’equianalgesia in politerapia. Il background genetico degli enzimi metabolici e la presenza di altri medicinali che influenzano il metabolismo dei farmaci sono fattori importanti che possono modificare notevolmente la risposta agli oppioidi.

Raccomandazioni pratiche:

• La variabilità genetica individuale nell’espressione enzimatica può influenzare notevolmente la risposta a diversi oppioidi
• Nei pazienti con insufficienza epatica o renale dovrebbero essere prese in considerazione le vie metaboliche
• Nei pazienti in trattamento cronico con inadeguato sollievo dal dolore è necessario valutare l’interazione con altri farmaci noti come induttori o inibitori enzimatici.

Equianalgesia
Nello studio vengono presentate le tabelle di equianalgesia estese e aggiornate e i tassi di conversione per 17 diverse formulazioni di oppioidi (relativi a 9 molecole diverse).

Nella pratica clinica, come regola generale si consiglia di avviare il cambio di oppioide applicando una riduzione del 25-50% della quantità del nuovo farmaco sulla base del calcolo aritmetico, in modo da titolare la dose. Il razionale di questa riduzione si basa sull’esperienza che dimostra che la dose equianalgesica calcolata di solito sottostima la potenza effettiva del nuovo oppioide, potenzialmente a causa delle variazioni individuali o dell’impatto di una tolleranza incrociata incompleta.

La riduzione del 25-50% aiuta a compensare la potenziale tolleranza crociata incompleta, le differenze nell’espressione dei recettori degli oppioidi e altri fattori che influenzano la risposta. Le tabelle di equianalgesia rappresentano uno strumento molto vantaggioso nelle mani del clinico, ma devono essere usate con cautela. In effetti dovrebbero essere prese in considerazione le caratteristiche del paziente, oltre che la farmacodinamica, la farmacocinetica e la farmacogenetica.

Raccomandazioni pratiche:

• I pazienti che presentano caratteristiche del dolore che coinvolgono recettori definiti devono essere trattati con molecole attive su tali recettori, ad esempio indagando la qualità del dolore (dolore viscerale che coinvolge i recettori κ, presenza di componente neuropatica)
• Si raccomanda di iniziare il cambio di oppiacei con una dose più bassa (-25-50% rispetto alla quantità riportata nella tabella di equianalgesia) e di titolare alla dose efficace
• Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente dopo il cambio o l’inizio di un nuovo oppioide, sia in caso di sovradosaggio (attraverso la Richmond agitation-sedation scale RASS54 o la Riker Sedation-Agitation Scale_SAS55 e la saturazione di O2) che di astinenza da oppiacei (attraverso la Clinical Opiate Withdrawal Scale_COWS52,53 ogni 4 ore).

«Gli oppioidi rimangono la classe più adatta alle esigenze cliniche della medicina d’urgenza e post-operatoria hanno concluso gli autori. «Va tuttavia sottolineato che l’equianalgesia può essere influenzata da interazioni farmaco-farmaco e imprecisione farmacologica, in un campo complesso in cui l’esperienza clinica può essere il principale principio guida».

Bibliografia

De Iaco F et al. Equianalgesia, opioid switch and opioid association in different clinical settings: a narrative review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022 Mar;26(6):2000-2017. Leggi