Nei pazienti con colite ulcerosa che desiderano rimanere in remissione per lungo tempo l’uso di azatioprina rappresenta una terapia efficace e poco costosa
Nei pazienti con colite ulcerosa che desiderano rimanere in remissione per lungo tempo l’uso di azatioprina rappresenta una terapia efficace e poco costosa, ma richiede un’accurata valutazione clinica e di laboratorio, oltre a un monitoraggio regolare del rischio di potenziali conseguenze infauste come il cancro. Una review pubblicata sulla rivista Cureus fa il punto sui benefici e sui rischi del trattamento.
La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica recidivante e remittente dell’intestino crasso, caratterizzata da diarrea sanguinolenta, dolore addominale, urgenza e tenesmo (contrazione spasmodica dello sfintere anale). Gli obiettivi primari del trattamento sono l’induzione rapida e il mantenimento della remissione.
I farmaci alla base del trattamento della colite ulcerosa sono i corticosteroidi, i 5-aminosalicilati (5-ASA), gli immunomodulatori, i farmaci biologici e le piccole molecole. Gli immunomodulatori come l’azatioprina, un analogo delle purine, sono stati usati per il trattamento della malattia per molti decenni, principalmente per il mantenimento della remissione.
«Pur essendo stato utilizzato per molto tempo, c’è ancora controversia sulla sua efficacia, interazioni farmacologiche ed effetti collaterali. Abbiamo pertanto condotto un’analisi completa della letteratura e presentato una visione dettagliata del ruolo del farmaco nei pazienti con colite ulcerosa» hanno premesso gli autori
Efficace nel mantenimento della remissione
L’azatioprina è un profarmaco che subisce una complicata trasformazione metabolica per diventare farmacologicamente attivo, sopprimere la replicazione del DNA incorporandosi negli acidi nucleici e inibire la proliferazione dei linfociti T, con conseguente immunosoppressione. La molecola sopprime anche numerosi geni associati all’infiammazione intestinale e al traffico di leucociti nell’intestino.
Gli effetti dell’azatioprina per l’induzione della remissione nei pazienti con colite ulcerosa sono uguali al placebo, quindi non viene utilizzata a questo scopo. In combinazione con infliximab ha aumentato le probabilità di ottenere una remissione senza corticosteroidi dopo 16 settimane in pazienti con malattia da moderata a grave rispetto a infliximab da solo (40% vs 22%) o azatioprina da sola (24%).
La molecola è indicato nei soggetti che hanno fallito o sono intolleranti alla terapia con mesalazina e richiedono dosi multiple di steroidi per mantenere la remissione. Ai pazienti con colite ulcerosa steroido-dipendente che necessitano di più di due cicli di steroidi all’anno, vengono spesso proposte come alternative la colectomia o la terapia medica intensificata. Nel 53% di questi pazienti trattati con azatioprina si ottiene una remissione endoscopica senza steroidi rispetto al 21% con mesalazina.
Uno studio ha mostrato che la dose annuale cumulativa di steroidi e i tassi di recidiva erano significativamente inferiori tre anni dopo l’inizio della terapia con azatioprina. L’introduzione precoce del trattamento con tiopurina si traduce in una guarigione della mucosa più efficace e in migliori risultati a lungo termine. La terapia combinata con anti-TNF è più efficace nel mantenere la remissione e ha un tasso di guarigione della mucosa più elevato rispetto alla sola azatioprina o alla monoterapia biologica.
Dosaggio e prerequisiti
Non vi sono evidenze sufficienti a stabilire la durata più adeguata della terapia con azatioprina. Alcuni studi suggeriscono che la terapia è efficace per almeno due anni dopo la remissione della malattia, altri che l’efficacia del farmaco si mantiene relativamente bene per cinque anni.
La riduzione o l’interruzione della dose può essere presa in considerazione nei soggetti ad alto rischio di gravi eventi avversi correlati all’azatioprina con una bassa probabilità di recidiva. I pazienti che ricevono solo un immunomodulatore hanno un tasso di recidiva di circa il 30% dopo aver interrotto l’azatioprina per un anno. In combinazione con farmaci anti-TNF, la sospensione di entrambe le terapie comporta un tasso di recidiva di quasi il 40% in un anno. I soggetti trattati con la combinazione immunomodulatori/infliximab per almeno sei mesi hanno avuto un tasso di fallimento di infliximab del 20% due anni dopo la sospensione dell’immunomodulatore. I pazienti con colite ulcerosa grave mostrano segni di malattia attiva quando le tiopurine vengono sospese.
Complicanze ed effetti collaterali
A causa di importanti eventi avversi, il 15-20% dei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) interrompe la terapia con tiopurina dopo un mese di trattamento. Gli effetti collaterali possono essere dose-dipendenti come mielosoppressione ed epatotossicità, o dose-indipendenti come pancreatite e malattie simil-influenzali.
La causa più prevalente di mielosoppressione con tiopurina è la leucopenia isolata, che colpisce circa il 3% dei pazienti dopo un anno di trattamento. Anche se può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia, è più frequente durante i primi mesi.
Per via della mancanza di criteri universalmente accettati per definire l’epatotossicità nella terapia con tiopurina, il tasso varia da uno studio all’altro. Nei soggetti con IBD, il tasso di insufficienza epatica indotta da tiopurina è di circa il 3% per anno-paziente. La dose deve essere ridotta del 50% se si verifica un aumento significativo degli enzimi epatici e, se non tornano alla normalità, la terapia deve essere interrotta. Per i pazienti che sviluppano ittero durante il trattamento, la tiopurina deve essere sospesa completamente senza riduzione graduale della dose.
Nausea, vomito e disturbi addominali sono effetti collaterali gastrointestinali comuni e dose-dipendenti.
L’uso a lungo termine (>2 anni) di tiopurina in monoterapia o in combinazione con anti-TNF è stato collegato allo sviluppo di linfoma, cancro del tratto urinario e neoplasie cutanee non melanoma. Nel complesso i benefici della somministrazione di tiopurina superano il rischio di linfoma.
Conclusioni
«L’azatioprina è un farmaco efficace e poco costoso per i pazienti con colite ulcerosa che desiderano rimanere in remissione per lungo tempo. La terapia richiede un’accurata valutazione clinica e di laboratorio oltre a un’analisi genetica prima di essere iniziata. Tanto i pazienti quanto i medici dovrebbero essere consapevoli delle potenziali conseguenze, come il cancro, e dovrebbero essere testati regolarmente» hanno fatto presente gli autori.
«Bisognerebbe sviluppare una strategia terapeutica efficace per ridurre potenziali problemi legati all’azatioprina, pur mantenendone l’efficacia terapeutica. Per via della disponibilità di farmaci biologici e piccole molecole, è più importante che mai elaborare un piano di trattamento personalizzato mentre si gestiscono i pazienti con colite ulcerosa, soprattutto in contesti con risorse limitate» hanno concluso.
Bibliografia
Mallick B, Malik S. Use of Azathioprine in Ulcerative Colitis: A Comprehensive Review. Cureus 14(5): e24874.