Più del 50% dei pazienti con sindrome di Cushing in terapia con osilodrostat ha ottenuto la completa risoluzione delle manifestazioni fisiche entro 72 settimane
Più del 50% dei pazienti con sindrome di Cushing in terapia con osilodrostat ha ottenuto la completa risoluzione delle manifestazioni fisiche entro 72 settimane, secondo i dati aggiornati del trial di fase III LINC-3 presentati al congresso dell’American Association of Clinical Endocrinology (AACE) 2022.
La sindrome di Cushing è causata da un’aumentata concentrazione di cortisolo prodotto dalle ghiandole surrenali, una condizione definita anche ipercortisolismo. Può essere una conseguenza dell’assunzione di corticosteroidi per trattare un disturbo come un tumore dell’ipofisi o delle ghiandole surrenali, o dipendere da un problema intrinseco a queste ultime o da un’eccessiva stimolazione da parte dell’ipofisi. Ha una prevalenza stimata intorno a 1/26.000 persone e colpisce 4-5 volte di più le donne rispetto agli uomini, salvo che nella fascia di età precedente alla pubertà, nella quale si osserva più spesso nei maschi. Si sviluppa più frequentemente tra i 25 e i 40 anni.
I soggetti affetti di solito sviluppano un eccesso di grasso lungo tutto il tronco e presentano un viso largo e rotondeggiante e una pelle sottile. Per diagnosticare la sindrome viene misurato il livello di cortisolo e vengono eseguiti altri esami.
Osilodrostat è un agente orale approvato dalla Fda nel marzo 2020 per gli adulti con sindrome di Cushing che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico all’ipofisi o che hanno subito l’intervento chirurgico ma non hanno risolto la condizione. L’approvazione si è basata sui risultati degli studi LINC-3 e LINC-4, nei quali osilodrostat si è dimostrato in grado di normalizzare i livelli di cortisolo nel 53% dei pazienti, sulla base delle concentrazioni medie di cortisolo libero urinario (UFC) nelle 24 ore.
Disponibile in compresse rivestite con film da 1 mg, 5 mg e 10 mg, il farmaco agisce come un potente inibitore orale della 11-beta-idrossilasi, l’enzima coinvolto nell’ultima fase della sintesi del cortisolo. Osilodrostat viene assunto due volte al giorno, al mattino e alla sera.
Dati aggiornati del trial di fase III LINC-3
Lo studio ha coinvolto 137 pazienti adulti con sindrome di Cushing, per il 77,4% di sesso femminile. L’età mediana dei partecipanti era di 40 anni ed erano trascorsi circa 47 mesi dalla diagnosi iniziale. L’87,6% dei soggetti aveva subito un precedente intervento chirurgico all’ipofisi e il 16,1% una precedente irradiazione dell’ipofisi. Al basale, i livelli mediani e medi di UFC nelle 24 ore erano rispettivamente di 3,5 nmol e 7,3 nmol, sulla base di due o tre campioni di urina.
I partecipanti avevano un peso corporeo medio di 80 Kg, un indice di massa corporea (BMI) di 30 e una circonferenza della vita al basale di 41 cm.
Manifestazioni fisiche azzerate nella metà dei pazienti
Durante lo studio tutti questi parametri sono diminuiti, raggiungendo il nadir alla settimana 72: peso corporeo di 74,8 kg, BMI di 27 e circonferenza della vita di 37,8 cm.
I punteggi relativi all’obesità centrale, la manifestazione fisica più comune associata all’ipercortisolismo nella coorte di studio e la più frequentemente classificata come grave al basale, sono migliorati del 39,5% con il trattamento con osilodrostat.
Il farmaco ha consentito anche un miglioramento del 34,9% nell’atrofia muscolare prossimale alla settimana 72, insieme a un miglioramento del 34,4% nei punteggi dell’irsutismo.
Entro la settimana 72 quasi tutte le manifestazioni fisiche dell’ipercortisolismo hanno visto un miglioramento significativo, caratterizzato da oltre il 50% dei pazienti che hanno valutato come inesistenti:
- Grasso dorsale: 50,6%
- Obesità centrale: 30,6%
- Tampone adiposo sopraclavicolare: 51,8%
- Arrossamento del viso: 64,7%
- Irsutismo nelle donne: 53,1%
- Atrofia muscolare prossimale: 61,2%
- Striature cutanee: 63,5%
- Ecchimosi: 87,1%
La maggior parte di questi miglioramenti è stata di notevole entità subito dopo l’inizio del trattamento con osilodrostat.
Dopo stratificazione in base ai livelli di testosterone, i punteggi dell’irsutismo sono rimasti stabili o migliorati nella maggior parte dei pazienti che avevano livelli di testosterone normali o superiori alla norma. Più donne con livelli di testosterone normali nel tempo hanno ottenuto miglioramenti dell’irsutismo rispetto a quelle con livelli superiori al limite superiore della norma, che per lo più sono rimaste stabili.
Durante una fase iniziale di randomizzazione di 10 settimane, l’86% dei pazienti ha mantenuto la risposta completa al cortisolo se continuava ad assumere osilodrostat, rispetto solo al 29% di quanti sono passati al placebo.
Gli effetti collaterali più comuni riportati con il trattamento attivo includono insufficienza surrenalica, affaticamento, nausea, cefalea ed edema.
Bibliografia
Pedroncelli AM et al. Osilodrostat therapy improves physical features associated with hypercortisolism in patients with Cushing’s disease: findings from the phase III LINC 3 study. AACE 2022.