L’atorvastatina a lungo termine potrebbe essere una nuova opzione terapeutica nei pazienti con colite ulcerosa secondo un nuovo studio
L’atorvastatina a lungo termine potrebbe essere una nuova opzione terapeutica nei pazienti con colite ulcerosa (UC), secondo i risultati di uno studio pubblicato sul Journal of American Medical Informatics Association.
La gestione terapeutica della UC mira a indurre e, quindi, mantenere la remissione clinica ed endoscopica. Tuttavia, solo i due terzi circa dei pazienti rispondono ai corticosteroidi e un terzo dei pazienti non risponde al trattamento con fattore di necrosi tumorale (anti-TNF).
I pazienti refrattari al trattamento farmacologico spesso richiedono una colectomia per controllare la loro malattia. Si stima che il tasso cumulativo di colectomia a 10 anni nei pazienti con UC sia compreso tra il 2,4% e il 10,4%.
Sebbene la colectomia totale sia l’unica terapia curativa nota, viene eseguita solo come ultima risorsa a causa degli effetti collaterali avversi associati, comprese le complicanze legate alla chirurgia come coaguli, pouchite e ostruzioni o stenosi intestinali.
L’indesiderabilità delle colectomie sottolinea la necessità di opzioni farmacologiche aggiuntive per i pazienti con UC che possono ridurre i tassi di colectomia.
Il riposizionamento dei farmaci, o riuso dei farmaci, è una strategia efficace per trovare nuove indicazioni per i farmaci esistenti. Questa strategia è stata utilizzata con successo in molteplici malattie, tra cui il morbo di Parkinson, il cancro al seno e il cancro del colon.
In precedenza, un confronto dei profili di espressione genica da un compendio di 164 composti farmacologici con una firma di espressione genica di IBD derivata da un singolo set di dati di biopsie intestinali ha identificato il topiramato, una terapia antiepilettica, come un nuovo farmaco.
Tuttavia, nonostante i dati in vivo suggerissero che il topiramato riducesse l’infiammazione intestinale, una successiva analisi utilizzando i dati delle richieste di risarcimento non è stata in grado di trovare alcuna associazione tra l’uso di topiramato e vari esiti , compreso l’uso di steroidi, l’uso di agenti biologici, la chirurgia addominale e l’ospedalizzazione.
Questi studi sottolineano collettivamente la necessità di dati umani insieme a una solida firma molecolare di una malattia.
Diversi studi hanno utilizzato la trascrittomica per proporre diversi meccanismi molecolari che possono contribuire alla patologia della UC.
Tuttavia, questi studi utilizzano solo una singola coorte, che in genere non cattura l’eterogeneità clinica e biologica osservata nella popolazione di pazienti del mondo reale.
Questa mancanza di eterogeneità biologica e clinica a sua volta riduce la generalizzabilità dei risultati.
Utilizzando un framework di analisi multi-coorte, abbiamo ripetutamente dimostrato che l’utilizzo di coorti biologicamente, clinicamente e tecnicamente eterogenee identifica una firma genetica più robusta rispetto all’utilizzo di una singola coorte omogenea.
Questo quadro è stato ripetutamente utilizzato con successo per scoprire biomarcatori che continuano a convalidare in studi prospettici.
In questo studio è stato utilizzato questo approccio di analisi multi-coorte per identificare prima una solida firma genica di UC e quindi confrontarla con una serie di profili trascrittomici di 781 composti a piccole molecole approvati dalla FDA.
È stata identificata l’atorvastatina come un potenziale farmaco nel ripristinare la firma molecolare della UC. Infine, sono state utilizzate 2 coorti di pazienti retrospettive indipendenti per dimostrare che l’esposizione all’atorvastatina fosse correlata con la diminuzione dei tassi di colectomia nei pazienti con UC.
Khatri e colleghi hanno identificato una firma genetica della malattia nella colite ulcerosa conducendo un’analisi multi-coorte di 272 campioni di trascrizione di biopsie del colon da 11 set di dati pubblici.
Per identificare potenziali bersagli farmacologici, i ricercatori hanno confrontato la firma genetica con i profili trascrittomici in vitro indotti da 781 farmaci approvati dalla FDA.
Per determinare l’impatto protettivo previsto dei farmaci sul rischio di colectomia nei pazienti con UC dal database Stanford Research Repository (STARR) e Optum Clinformatics DataMart, i ricercatori hanno modellato uno studio di coorte retrospettivo progettato dopo uno studio mirato.
L’assunzione di atorvastatina sia in STARR (n=827) che in Optum (n=7.821), correla con un ridotto rischio di colectomia, un marker di malattia refrattaria al trattamento, rispetto ai pazienti a cui è stato prescritto un farmaco di confronto (STARR: HR=0,47, p=0.03; Optum: HR=0,66, p=0.03), indipendentemente dall’età e dalla durata del trattamento con atorvastatina.
“Tutti i dati utilizzati nel nostro manoscritto sono coorti retrospettive”, hanno evidenziato gli autori. “Pertanto, il prossimo passo è convalidare questo risultato in una coorte di pazienti arruolati prospetticamente.
“L’uso a lungo termine di atorvastatina è associato a un tasso ridotto di colectomia nei pazienti con UC”, sottolinea Purvesh Khatri, dell’Institute for Immunity, Transplantation and Infection, School of Medicine, Stanford University in California. “I nostri risultati suggeriscono anche che potrebbe essere associato a tassi più bassi di ospedalizzazione e nuove prescrizioni di steroidi”.
“Inoltre, i nostri risultati suggeriscono che l’effetto protettivo si osserva anche con altre statine, ma non abbiamo avuto abbastanza pazienti trattati con altre statine per trarre una conclusione. Quindi, uno dei passaggi successivi è capire se l’effetto protettivo è specifico dell’atorvastatina o generale per tutte le statine. Le altre questioni su cui riflettere sono la dose e la durata che i pazienti con colite ulcerosa dovrebbero essere trattati con atorvastatina o un’altra statina”.
Gli autori sottolineano che i risultati saranno convalidati in una futura coorte.
Riferimenti
Lawrence BaiComputational drug repositioning of atorvastatin for ulcerative colitis J Am Med Inform Assoc. 2021 Sep 16;ocab165. doi: 10.1093/jamia/ocab165. Online ahead of print. leggi