La terapia genica di Orchard offre una potenziale cura per i bambini con immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID)
La casa farmaceutica Orchard Therapeutics ha riportato i risultati di tre studi che indicano che la sua terapia genica sperimentale OTL-101 ha ripristinato il sistema immunitario dei bambini con immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID).
I risultati, pubblicati sul NEJM, suggeriscono OTL-101 “potrebbe servire come una potenziale opzione di trattamento per i neonati e i bambini più grandi con ADA-SCID”, ha detto Anthony Fauci, direttore dell’Istituto nazionale di allergia e malattie infettive degli Stati Uniti (NIAID), che ha collaborato alla ricerca, aggiungendo che come una procedura una tantum, “offre ai pazienti la speranza di sviluppare un sistema immunitario completamente funzionale e la possibilità di vivere una vita piena e sana”.
L’immunodeficienza combinata grave (SCID) da deficit di adenosina deaminasi (ADA) è una forma di SCID caratterizzata da linfopenia marcata e livelli estremamente bassi di tutti gli isotipi delle immunoglobuline, che causa gravi infezioni opportunistiche ricorrenti.
Sviluppato da un team di ricercatori negli Stati Uniti e nel Regno Unito, OTL-101 il farmaco è composto da cellule staminali ematopoietiche CD34+ autologhe (HSC) trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale autoinattivante che codifica il gene ADA umano. Orchard detiene i diritti mondiali su OTL-101, che ha ricevuto la designazione di farmaco orfano sia dalla FDA che dall’Agenzia Europea dei Medicinali per trattare l’ADA-SCID.
I risultati provengono da tre studi separati di fase I/II, due condotti negli Stati Uniti e uno nel Regno Unito. Gli studi statunitensi hanno arruolato 30 pazienti con ADA-SCID di età compresa tra 4 mesi e 4 anni, mentre lo studio del Regno Unito ha incluso 20 partecipanti di età compresa tra 4 mesi e 16 anni. I ricercatori hanno scoperto che 48 dei 50 bambini che hanno ricevuto la terapia genica hanno mantenuto la loro funzione del sistema immunitario ripristinata fino a tre anni dopo, e sono stati in grado di interrompere la terapia enzimatica sostitutiva e altri trattamenti per la loro condizione.
Sopravvivenza libera da eventi di ≥95%
La sopravvivenza complessiva è stata del 100% in tutti gli studi. A un anno di follow-up, non è stato necessario re iniziare la terapia enzimatica sostitutiva o fornire un trapianto allogenico di salvataggio di CSE nel 97% dei partecipanti allo studio statunitense e nel 100% dei partecipanti allo studio britannico. La sopravvivenza libera da eventi è rimasta al 97% nei pazienti dello studio americano a due anni, ed era del 95% nei pazienti dello studio britannico a due e tre anni. Orchard ha notato che l’attività mediana dell’enzima ADA “è aumentata bruscamente” nei primi tre mesi dopo il trattamento, ed è rimasta entro o sopra i livelli visti nei bambini sani. Inoltre, la ricostituzione immunitaria è stata robusta, con il 90% dei pazienti negli studi statunitensi e tutti quelli nello studio britannico che hanno interrotto la terapia di sostituzione delle immunoglobuline entro 24 mesi e 36 mesi, rispettivamente.
I ricercatori hanno detto di non aver trovato alcuna prova di espansione monoclonale, complicazioni leucoproliferative, o l’emergere di lentivirus compatibili con la replicazione, e non ci sono stati finora eventi di autoimmunità o malattia da trapianto contro l’ospite. La terapia genica è apparsa complessivamente sicura, anche se tutti i partecipanti hanno sperimentato alcuni effetti collaterali, ma la maggior parte di questi erano di natura lieve-moderata e considerati legati al condizionamento.
“Con l’incisione sostenuta fino a tre anni, questi dati mostrano il potenziale della terapia genica HSC per correggere la causa genetica sottostante di ADA-SCID, fornendo risultati positivi in un unico trattamento”, ha detto il CEO Bobby Gaspar, aggiungendo “siamo incoraggiati dai risultati che abbiamo visto in questo ampio set di dati di 50 pazienti trattati”.
Nel 2018, Orchard ha acquisito un portafoglio di terapie geniche per malattie rare da GlaxoSmithKline, tra cui Strimvelis, che era stato approvato in Europa circa due anni prima per i bambini con ADA-SCID. Alla fine dell’anno scorso, Orchard ha detto che a un paziente trattato con Strimvelis sotto un programma di uso compassionevolenel 2016 era stato diagnosticato con leucemia linfoide a cellule T, forse a causa di “un evento inserzionale” legato alla terapia, che utilizza un vettore gammaretrovirale.
A quel tempo, Orchard ha notato che la leucemia derivante dall’inserimento di vettori gammaretrovirali nel genoma è un fattore di rischio noto elencato sull’etichetta del prodotto per Strimvelis. Con l’eccezione di Strimvelis, “ciascuna delle [nostre] altre terapie della pipeline impiega un approccio basato su un vettore lentivirale autoinattivante che è stato specificamente progettato per evitare l’oncogenesi inserzionale dopo la somministrazione”, ha aggiunto la società.