Distrofia muscolare di Duchenne: il trattamento a lungo termine con ataluren ritarda i disturbi di deambulazione e di funzione polmonare
Il trattamento a lungo termine con ataluren ritarda la perdita di deambulazione e può ritardare il declino della funzione polmonare nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne da mutazione nonsense nel gene della distrofina (nmDMD). È quanto emerge dai risultati di uno studio presentato alla riunione congiunta CNS-ICNA 2020 (Joint 16th International Child Neurology Congress & 49th Annual Child Neurology Society Meeting), tenutasi quest’anno in modo virtuale.
Poiché pochi pazienti nello studio hanno raggiunto uno degli endpoint polmonari negativi, sarà necessario un follow-up più lungo per valutare in modo più definitivo l’effetto di ataluren sulla funzione polmonare, ha affermato Francesco Bibbiani, vicepresidente dello sviluppo clinico di PTC Therapeutics.
Il meccanismo d’azione del farmaco
La DMD è una malattia neuromuscolare rara e fatale che causa debolezza muscolare progressiva. Una quota compresa tra il 10% e il 15% dei pazienti con DMD presenta una mutazione nonsense nel gene DMD. Questa mutazione crea un codone di arresto prematuro che impedisce la traduzione di una proteina distrofina a lunghezza intera.
Ataluren è progettato per promuovere la lettura di questo codone di arresto prematuro, consentendo così la produzione di una proteina distrofina a lunghezza intera. Una formulazione orale del farmaco è stata approvata in diversi paesi europei e sudamericani.
Messi a confronto il trattamento attivo e lo standard di cura
Lo studio 019 è stato uno studio di fase 3, multicentrico, in aperto, volto a valutare la sicurezza a lungo termine di ataluren, che ha arruolato a livello internazionale pazienti con nmDMD, la maggior parte dei quali aveva partecipato in precedenza a una sperimentazione di ataluren.
Bibbiani e colleghi hanno condotto un’analisi post hoc dei dati dello Studio 019 per determinare se i pazienti con nmDMD che hanno ricevuto ataluren e lo standard di cura per un periodo di 240 settimane hanno avuto un tempo diverso alla perdita della deambulazione e al declino della funzione polmonare rispetto a chi aveva ricevuto solo la cura standard.
I pazienti idonei a partecipare allo studio 019 erano maschi, avevano nmDMD e avevano completato il trattamento farmacologico in cieco in un precedente studio sostenuto da PTC. Il trattamento consisteva in due dosi da 10 mg/kg e una dose da 20 mg/kg di ataluren al giorno.
Bibbiani e colleghi hanno fatto ricorso ai partecipanti al Cooperative International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History Study (CINRG DNHS) come gruppo di controllo. Il CINRG DNHS è uno studio prospettico longitudinale di pazienti con DMD che hanno ricevuto cure standard in 20 centri in tutto il mondo dal 2006 al 2016.
Bibbiani e colleghi hanno utilizzato l’abbinamento per punteggio di propensione per accoppiare i partecipanti a questo studio con i partecipanti allo Studio 019. L’abbinamente è avvenuta in base all’età della comparsa dei primi sintomi, all’età all’inizio dell’uso di corticosteroidi, alla durata dell’uso di deflazacort e alla durata dell’uso di altri corticosteroidi. Questi fattori sono predittori definiti della progressione della malattia nella DMD.
I pazienti erano eleggibili per l’inclusione nell’analisi post hoc se avevano dati disponibili per età, perdita di deambulazione e le covariate selezionate per l’abbinamento. Dei 94 partecipanti allo studio 019, 60 erano idonei per l’abbinamento del punteggio di propensione con i partecipanti al CINRG DNHS.
Quarantacinque pazienti non deambulanti erano eleggibili per la corrispondenza nell’analisi dell’età al declino della funzione polmonare perché erano disponibili i dati per l’età alla perdita della deambulazione e per i tre endpoint polmonari misurati. Pertanto, per ciascuna analisi erano disponibili dimensioni della popolazione comparabili.
Differenze nel raggiungimento delle “pietre miliari” di malattia
L’analisi di Kaplan-Meier ha indicato che l’età mediana a vari traguardi della malattia era più alta tra i pazienti che hanno ricevuto ataluren e lo standard di cura, rispetto a quelli che hanno ricevuto solo lo standard di cura.
L’età mediana alla perdita della deambulazione era di 15,5 anni per i partecipanti allo studio 019 e di 13,3 anni per i pazienti con DNHS CINRG. L’età mediana alla capacità vitale forzata (FVC) predetta inferiore al 60% era di 18,1 anni per i partecipanti allo studio 019 e di 15,8 anni per i partecipanti al CINRG DNHS.
L’età mediana alla FVC prevista inferiore al 50% era di 19,1 anni per i partecipanti allo studio 019 e di 17,9 anni per i partecipanti al CINRG DNHS. Infine, l’età mediana alla FVC inferiore a 1 l non era calcolabile per i partecipanti allo studio 019 e 23,8 anni per i partecipanti al CINRG DNHS.