Colite ulcerosa: il modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato in monosomministrazione orale giornaliera OPL-002 ha ottenuto risultati positivi sulla conta dei linfociti
Nei pazienti con colite ulcerosa, il modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P) in monosomministrazione orale giornaliera OPL-002 ha ottenuto risultati positivi sulla conta dei linfociti, uniti a un buon profilo di sicurezza in uno studio di fase I. I dati sono stati presentati al congresso virtuale della Digestive Disease Week (DDW) da Oppilan Pharma, una società biotech californiana focalizzata sullo sviluppo di nuove terapie a piccole molecole per il trattamento delle malattie autoimmuni.
Lo studio in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola ascendente (SAD) e dose crescente multipla (MAD), ha coinvolto 88 soggetti sani ed è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la dose-risposta, la farmacocinetica e la farmacodinamica di OPL-002 rispetto al placebo.
Efficacia reversibile sui linfociti e buon profilo di sicurezza
Nella valutazione MAD, la monosomministrazione giornaliera di OPL-002 ha portato a una riduzione dose-dipendente fino al 65% dello stato stazionario nella conta assoluta dei linfociti, che è tornata ai livelli normali o stava rapidamente tornando alla normalità entro 72 ore dopo l’ultima dose del farmaco.
La nuova molecola è stata ben tollerata nei soggetti sani per un massimo di 28 giorni, senza eventi sfavorevoli gravi. Nessuno dei soggetti presentava aumenti dei test di funzionalità epatica e polmonare o anomalie dell’esame oculare o altri importanti risultati di sicurezza.
Durante il trattamento non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca dalla prima dose fino a 28 giorni. Nella valutazione MAD, con dosi fino a 45 mg (precedute da 7 giorni di titolazione della dose), la riduzione massima della frequenza cardiaca dal basale dopo la dose iniziale a livello target era inferiore a 4 battiti al minuto.
«Il buon profilo di sicurezza di OPL-002 nella fase I, combinato con una potente e sostenuta riduzione dei linfociti e una rapida reversibilità dell’effetto, distingue il candidato farmaco dagli altri modulatori S1P in fase di sviluppo» ha affermato il Ceo di Oppilan Chris Krueger. «Siamo entusiasti di poter passare a uno studio di fase II su pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave, per dimostrarne l’efficacia e la sicurezza e rendere OPL-002 un vero farmaco per le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) e altre indicazioni (quarto trimestre 2020)».
«La nuova classe di modulatori S1P orali rappresenta un progresso significativo nel trattamento delle IBD», ha affermato William Sandborn, capo della divisione di gastroenterologia della University of California a San Diego e presidente dell’advisory board di Oppilan.
«Come con qualsiasi nuova classe di agenti farmacologici, potrebbero esserci differenze nella loro struttura che incidono sul profilo di sicurezza ed efficacia tra i diversi membri della classe» ha aggiunto. «L’importante riduzione dei linfociti e il rapido recupero dei loro livelli dopo la sospensione del trattamento dimostrati da OPL-002 nella fase I sono molto incoraggianti. La forte risposta farmacodinamica, combinata con i dati di sicurezza e tollerabilità, rendono la molecola un promettente nuovo potenziale trattamento per le IBD».
Il recettore SP1 e il farmaco OPL-002
Il recettore della sfingosina-1-fosfato regola il traffico di linfociti dai linfonodi al sangue periferico. I modulatori S1P ne bloccano la funzione, sequestrando i linfociti nei linfonodi e riducendone il numero circolante nel torrente ematico, limitando quindi la risposta immunologica e l’infiammazione nel tratto digestivo.
I modulatori del recettore SP1 di recente hanno dimostrato di essere altamente efficaci per il trattamento della colite ulcerosa. Tuttavia, le molecole in sviluppo hanno alcune limitazioni, tra cui aumenti dei livelli nei test di funzionalità epatica e riduzione della frequenza cardiaca da prima dose.
OPL-002 è un modulatore S1P a piccola molecola altamente selettivo e biodisponibile per via orale, in sviluppo per la colite ulcerosa e progettato per minimizzare queste limitazioni. Grazie a una penetrazione nel sistema nervoso centrale e una distribuzione oculare molto basse, nessuna interazione con il CYP450 e nessun metabolita attivo, comporta una conseguente bassa probabilità di danno epatico o edema maculare, oltre a un numero inferiore di potenziali interazioni farmaco-farmaco rispetto ad altri modulatori S1P in sviluppo.