Cardiotossicità da antraciclina: colpito prima il ventricolo destro. La scoperta in un nuovo studio pubblicato su “JACC: CardioOncology”
Il ventricolo sinistro (LV) è stato per decenni il pilastro del monitoraggio della cardiotossicità durante la terapia del cancro, mentre poco era noto circa l’incidenza e la prognosi della disfunzione del ventricolo destro (RV). Un nuovo studio – pubblicato su “JACC: CardioOncology” – che si è focalizzato su questo ventricolo trascurato, tuttavia, suggerisce che due parametri all’ecocardiografia transtoracica 3D (TTE) sono predittivi di cardiotossicità del RV nei pazienti trattati con antracicline.
«La parete RV è più sottile, quindi l’ipotesi era che il ventricolo più sottile potesse avere cambiamenti più precoci, cambiamenti più sottili, come tensione o cambiamento del volume sistolico RV, rispetto al cambiamento della frazione di eiezione (EF)» spiegano gli autori, coordinati da David H. Hsi, del Dipartimento di Cardiologia del Stamford Hospital e Vagelos Columbia University College of Physicians and Surgeons.
Coinvolti 74 pazienti sottoposti a chemioterapia R-CHOP
Hsi e colleghi hanno utilizzato TTE standard 2D e 3D con imaging di deformazione per esaminare la funzione cardiaca in 74 pazienti consecutivi con linfoma diffuso a grandi cellule B che avevano ricevuto sei cicli di chemioterapia R-CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2; vincristine 1,4 mg/m2 fino a una dose massima di 2 mg/m2; doxorubicina da 50 a 70 mg/m2 il giorno 1; prednisone 100 mg nei giorni da 1 a 5; rituximab 375 mg/m2 ogni 21 giorni). La dose media cumulativa di antraciclina era di 358,20 mg/m2.
Nessuno dei pazienti ha ricevuto altre terapie cardiotossiche, radioterapia o farmaci cardioprotettivi durante lo studio. L’imaging è stato eseguito al basale e dopo il completamento di ogni due cicli di chemioterapia.
L’ecocardiografia è stata eseguita al basale o prima della chemioterapia (pre-chemioterapia) (T0); dopo 2 cicli (T1); dopo 4 cicli (T2); e alla fine di 6 cicli di chemioterapia (T3).
Mediante TT3D sono stati quantificati, dell’RV, il volume telediastolico, il volume telesistolico, la frazione di eiezione, la tensione longitudinale della parete libera e la tensione settale longitudinale.
La cardiotossicità per RV è stata definita come una riduzione relativa > 10% nel 3D RVEF o una riduzione relativa > 5% a un valore < 45%. Lo stato del volume è stato valutato dal diametro inferiore della vena cava (IVCD) e dalla pressione atriale destra stimata (RAP).
Alla fine del quarto ciclo più nette alterazioni a destra
Dopo sei cicli di chemioterapia, il 36% dei pazienti ha sviluppato cardiotossicità, definita come riduzione >10% relativa dell’RVEF o una riduzione relativa >5% a un valore assoluto <45%. La RVEF è scesa dal 54,8% al 48,3%, con un valore inferiore al 45% in quattro pazienti.
Entro la fine del quarto ciclo, il volume 3D RV telesistolico (27,8 mL vs 31,3 mL) e il volume RV telediastolico (58,5 mL vs 64,2 mL) sono aumentati in modo significativo, mentre la deformazione longitudinale della parete libera è peggiorata (–27,3% vs –24,2%; P < 0,001 in tutti i casi). Un altro parametro di deformazione RV, lo sforzo del setto, non ha dato segni, forse perché la contrazione settale di deformazione è influenzata dall’LV dal momento che entrambi condividono il setto, affermano Hsi e colleghi.
Anche se l’RV è noto per essere più dipendente dal precarico rispetto all’LV, il peso corporeo del paziente, la pressione sanguigna, la pressione sistolica dell’arteria polmonare, il diametro della vena cava inferiore e la pressione arteriosa destra stimata non sono cambiati in modo significativo durante lo studio, sottolineano gli autori.
La deformazione longitudinale globale dell’LV è risultata significativamente diminuita solo dopo il completamento del quarto, ma non si è visto alcun cambiamento nel volume dell’LV o nell’LVEF durante il follow-up. Nell’analisi univariata, solo le variazioni nel volume telesistolico di RV e nella deformazione longitudinale della parete libera di RV tra la linea di base e il ciclo quattro sono state associate rispettivamente alla successiva cardiotossicità per RV (P = 0,002 e P = 0,001).
Analogamente, nell’analisi della curva ROC, diminuzioni relative di oltre il 13,2% nel volume di RV telesistolico (sensibilità: 71,4%; specificità: 71,7%; AUC, 0,76) e di oltre il 12,4% nella deformazione longitudinale della parete libera di RV (sensibilità: 78,6%; specificità: 82,6%; AUC: 0,80) sono stati in grado di discriminare tra pazienti con e senza cardiotossicità di RV.
Le limitazioni dello studio sono le piccole dimensioni del campione e il breve follow-up, che hanno limitato la capacità di correzione per fattori confondenti, scrivono Hsi e colleghi. Inoltre, lo studio mancava di un confronto tra 3D TEE e RM cardiaca o TC, e la definizione di cardiotossicità RV è stata arbitrariamente definita sulla base di un cambiamento relativo in RVEF.
Il limite inferiore del 45% rispetto al normale utilizzato nello studio, tuttavia, è raccomandato dall’American Society of Echocardiography, che richiede la valutazione della funzione di RV e LV nei pazienti che ricevono una terapia oncologica. «Questo studio spalanca la strada per andare oltre i parametri tradizionali, dall’LV all’RV, e per vedere quali parametri RV possono diventare comunemente accettati per guidare la terapia futura» sostengono i ricercatori, che sottolineano di vedere questo studio come «un lavoro in fase iniziale».
Un parametro finora trascurato. Perché?
Fino a poco tempo fa, è stato «relativamente trascurato», principalmente a causa delle difficoltà tecniche della sua valutazione e della convinzione che poteva non essere così importante nelle malattie cardiovascolari – scrive, in un editoriale correlato Jennifer E. Liu, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medical Center, New York.
Anche se alcuni studi hanno dimostrato un declino nella funzione RV durante il trattamento del cancro, il presente studio ha trovato che la modellazione di RV e la compromissione funzionale si verificano prima di eventuali cambiamenti nell’LVEF o nel volume LV.
«Si tratta di una scoperta importante non riportata in precedenza, che suggerisce la possibilità che l’RV possa essere influenzato prima dell’LV» afferma Liu. La limitazione più importante è la «mancanza di dati di follow-up per inserire i cambiamenti RV nel contesto» osserva. Sono necessari ulteriori studi per stabilire se i cambiamenti della funzione RV persistono nel tempo o siano predittivi di successive riduzioni di LVEF o insufficienza cardiaca.
Idealmente, la risonanza magnetica (RM) cardiaca, lo standard di riferimento per il volume di RV e la valutazione delle funzioni, potrebbe migliorare l’affidabilità delle osservazioni, prosegue Liu. La caratterizzazione dei tessuti mediante la RM cardiaca potrebbe anche fornire ulteriori informazioni sui cambiamenti istopatologici sottostanti.