Atrofia muscolare spinale, anche nell’adulto nusinersen è sicuro e migliora i punteggi motori secondo uno studio osservazionale condotto in Germania
Uno studio osservazionale condotto in Germania ha mostrato che nusinersen ha migliorato i punteggi motori ed è apparso sicuro nel trattamento di soggetti adulti con atrofia muscolare spinale (SMA) 5q. I risultati sono stati pubblicati su “Lancet Neurology”.
La SMA è causata da una mutazione omozigote nel gene del motoneurone 1 (SMN1) di sopravvivenza. L’SMN2, un gene quasi identico, produce anche la proteina SMN, ma circa il 90% non è funzionale Nusinersen, approvato dalla FDA nel 2016 (poi dall’EMA e dall’AIFA), è un oligonucleotide antisenso che modifica lao splicing dell’RNA pre-messaggero di SMN2, con conseguente aumento dei livelli di proteine SMN a lunghezza intera.
Con SMA 5q si fa riferimento alla forma di SMA – patologia dovuta alla degenerazione delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale – legata al gene SMN1, sito sul braccio lungo del cromosoma 5 (indicato con 5q).
Analisi di dati del mondo reale da dieci centri clinici accademici
In un’analisi di dati del mondo reale di 10 centri clinici accademici, nusinersen intratecale è risultato associato a miglioramenti nei punteggi Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE), secondo l’autore principale, Tim Hagenacker, dell’Ospedale Universitario di Essen, e coautori.
Sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nel 28% dei pazienti a 6 mesi, nel 35% a 10 mesi e nel 40% a 14 mesi. Nel corso di un follow-up di 14 mesi, gli effetti collaterali più frequenti sono stati mal di testa (35%), mal di schiena (22%) e nausea (11%), senza eventi avversi gravi. «I pazienti con SMA di tipo 2 (forma intermedia) o 3 (malattia di Kugelberg-Welander) raggiungono l’età adulta con diversi stati di disfunzione motoria e con progressione della malattia lenta ma in corso» scrivono i ricercatori.
Questo studio osservazionale fornisce prove della sicurezza e dell’efficacia di nusinersen in una vasta coorte di pazienti adulti con atrofia muscolare spinale 5q nel mondo reale» continuano. «In questo studio, numerosi pazienti hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi della funzione motoria o hanno mostrato stabilizzazione della malattia, indipendentemente dall’età».
I risultati confermano un lavoro precedente in pazienti più giovani che ha suggerito come nusinersen possa interrompere o invertire la progressione della SMA.
«La SMA nell’adulto comprende pazienti di tipo 3 che hanno perso la deambulazione, pazienti di tipo 2 che, dall’introduzione del supporto ventilatorio e nutrizionale, sopravvivono costantemente all’età adulta e pazienti di tipo 1 che sono sopravvissuti con tracheostomia o ventilazione permanente oltre l’età di 18 anni» osservano in un editoriale di accompagnamento Eugenio Mercuri, dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, e Valeria Sansone, dell’Università degli Studi di Milano.
Mentre «la gamma e la gravità dei sintomi sono ben noti, sono state riportate pochissime prove sulla storia naturale della malattia in questa fascia di età» sottolineano.
Risultati positivi testimoniati dalle variazioni del punteggio HFMSE
Nel loro studio, Hagenacker e colleghi hanno identificato 124 pazienti di età compresa tra 16 e 64 anni con SMA 5q confermata che hanno ricevuto un trattamento con nusinersen per almeno 6 mesi. Di questo gruppo, 92 pazienti sono stati valutati a 10 mesi e 57 a 14 mesi. Nusinersen 12 mg è stato somministrato per via intratecale nei giorni 1, 14, 28 e 63, con iniezioni di mantenimento ripetute ogni 4 mesi. Le valutazioni sono state fatte nei giorni di iniezione.
L’outcome primario era la variazione del punteggio HFMSE rispetto al basale, valutato ai mesi 6, 10 e 14. L’HFMSE ha valutato 33 attività come gattonare, rotolare e inginocchiarsi. Ai pazienti sono stati assegnati 2 punti se eseguivano un compito senza modifiche, adattamento o compensazione; 1 punto se lo eseguivano con modifica, adattamento o compensazione; nessun punto se non erano in grado di eseguirlo.
Il punteggio massimo HFMSE era di 66 punti e una variazione di 3 o più punti è stata considerata clinicamente significativa. Al basale, il punteggio HFMSE per tutti i 124 pazienti era 20,74. Circa il 69% dei pazienti aveva un punteggio inferiore a 35 e il 37% era in grado di camminare. Rispetto al basale, i miglioramenti medi nei punteggi HFMSE tra i pazienti che assumevano nusinersen sono stati:
- 1,73 punti (IC al 95% 1,05-2,41, P <0,0001) a 6 mesi;
- 2,58 punti (IC al 95% 1,76-3,39, P <0,0001) a 10 mesi;
- 3,12 punti (IC al 95% 2,06-4,19, P <0,0001) a 14 mesi.
Le analisi esplorative dei sottogruppi hanno mostrato che gli aumenti erano significativi sia per i pazienti ambulanti che per quelli non ambulanti, ma erano maggiori tra quelli che potevano camminare.
La differenza media nel punteggio HFMSE a 6 mesi dal basale era di 0,6 punti per i pazienti con SMA di tipo 2 e di 2,4 punti per i pazienti di SMA tipo 3. A 14 mesi, la differenza media del punteggio HFMSE di tipo 2 rispetto al basale era di 1,1 punti; per il tipo 3, di 4,2 punti.
Cinque pazienti hanno mostrato un aumento del punteggio HFMSE di oltre 10 punti; tutti avevano SMA di tipo 3 e tre o quattro copie di SMN2. Un totale di 14 pazienti ha avuto un peggioramento della funzione motoria durante il trattamento. L’analisi di correlazione non ha mostrato che le variazioni del punteggio HFMSE dipendessero dall’età del paziente.
Il commento di due esperti italiani
«Questi risultati confermano che si deve usare cautela quando si offre una consulenza a pazienti adulti con atrofia muscolare spinale e che le aspettative dei pazienti riguardo all’efficacia devono essere adattate in relazione al tipo di atrofia muscolare spinale (2 o 3) e anche al livello funzionale del paziente (ambulante o non ambulante)» osservano Mercuri e Sansone.
«Questi dati incoraggiano inoltre fortemente i medici a documentare i dati di storia naturale per questa fascia di età, quando disponibili, poiché questi dati potrebbero aiutare a identificare ulteriormente le traiettorie della progressione nei pazienti trattati rispetto a quelli non trattati» aggiungono.
«Un piccolo miglioramento potrebbe essere clinicamente significativo nei pazienti a rischio di deterioramento sui 12 mesi, come suggerito dai pochi dati di storia naturale disponibili negli adulti; tuttavia, i risultati dovrebbero essere confermati in uno studio di coorte di storia naturale più ampio» concludono.
Il principale limite dello studio, infine, era l’assenza di un gruppo controllo e il suo disegno osservazionale, dichiarano Hagenacker e coautori. La variabilità tra osservatori er nella valutazione della funzione motoria era un’altra potenziale limitazione.