Malattia di Alexander, Fda approva prima terapia diretta contro la causa genetica. In Italia l’avrà a disposizione Recordati
La Food and Drug Administration ha approvato zilganersen per il trattamento dei pazienti pediatrici e adulti con malattia di Alexander, una patologia neurologica ultrarara, progressiva e spesso fatale. È la prima terapia autorizzata per questa condizione e il primo trattamento capace di intervenire sul meccanismo che provoca l’accumulo della proteina GFAP. Il farmaco viene somministrato mediante iniezione intratecale una volta ogni tre mesi.
La Food and Drug Administration statunitense ha approvato zilganersen, commercializzato negli Stati Uniti con il nome Zanvastro, per il trattamento della malattia di Alexander nei pazienti pediatrici e adulti.
Sviluppato da Ionis Pharmaceuticals, zilganersen è un oligonucleotide antisenso, o ASO, progettato per ridurre la produzione della proteina fibrillare acida della glia, più conosciuta come GFAP. L’accumulo anomalo di questa proteina negli astrociti rappresenta il principale meccanismo patologico della malattia.
Si tratta della prima terapia approvata al mondo per la malattia di Alexander. Fino a oggi, infatti, la gestione dei pazienti era limitata a interventi di supporto diretti contro i singoli sintomi, senza la possibilità di modificare il processo patologico sottostante.
«Per i pazienti con malattia di Alexander e per le loro famiglie non esistevano opzioni terapeutiche approvate, ma soltanto cure di supporto mentre la malattia continuava a progredire – ha dichiarato Emily Freilich, direttrice della Division of Neurology I del Center for Drug Evaluation and Research della FDA –. L’approvazione odierna rappresenta un momento storico per questa comunità, perché mette a disposizione la prima terapia diretta contro la causa alla base di questa malattia rara e grave».
Una malattia neurologica ultrarara
La malattia di Alexander è una patologia neurologica genetica che colpisce circa una persona ogni 1-3 milioni. È causata da varianti patogene del gene GFAP, che contiene le istruzioni per produrre una proteina strutturale presente soprattutto negli astrociti, le cellule che sostengono il funzionamento dei neuroni e contribuiscono al mantenimento della mielina.
Le alterazioni genetiche determinano una produzione e un accumulo tossico di GFAP all’interno degli astrociti. La progressiva disfunzione di queste cellule può danneggiare i neuroni e la mielina, provocando un deterioramento neurologico variabile per manifestazioni e velocità di progressione.
L’esordio può avvenire dall’infanzia all’età adulta. La malattia può determinare crisi epilettiche, perdita delle competenze precedentemente acquisite, disturbi della deambulazione, debolezza muscolare, difficoltà cognitive e perdita dell’autonomia. Nelle forme più gravi possono comparire problemi nella deglutizione e nel controllo dei muscoli necessari a proteggere le vie respiratorie.
Come agisce zilganersen
Zilganersen è una terapia mirata all’RNA. L’oligonucleotide antisenso si lega all’RNA messaggero che contiene le istruzioni per la sintesi di GFAP, favorendone la degradazione e riducendo così la quantità di proteina prodotta.
L’obiettivo non è quindi correggere direttamente la mutazione genetica, ma intervenire su una sua conseguenza fondamentale: l’eccessiva produzione e il successivo accumulo di GFAP negli astrociti.
Il farmaco viene somministrato alla dose di 50 mg attraverso un’iniezione intratecale, effettuata nel canale spinale da un professionista sanitario, una volta ogni 12 settimane.
Lo studio registrativo
L’approvazione si basa sui risultati di uno studio globale di fase I-III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato, che ha complessivamente coinvolto 54 pazienti di età compresa tra un anno e mezzo e 53 anni, arruolati in 13 centri di otto Paesi.
Nella parte controllata, 49 pazienti di almeno 2 anni sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere zilganersen oppure il controllo per 60 settimane. Lo studio ha valutato due dosaggi, 25 e 50 mg, somministrati ogni 12 settimane; il gruppo trattato con 50 mg ha costituito la coorte principale ai fini della valutazione registrativa. Altri quattro bambini di età inferiore ai 2 anni sono stati studiati in una coorte in aperto.
Nei partecipanti di almeno 5 anni che presentavano difficoltà nella deambulazione, zilganersen ha determinato una stabilizzazione statisticamente significativa e clinicamente rilevante della velocità del cammino rispetto al gruppo di controllo alla settimana 61.
La valutazione è stata effettuata attraverso il 10-Meter Walk Test, che misura il tempo necessario per percorrere dieci metri ed è comunemente utilizzato per valutare la funzionalità motoria nelle malattie neurologiche. La differenza media aggiustata tra il trattamento e il controllo è risultata pari al 33,3%, con un valore di P di 0,041.
Il dato merita una precisazione: in una malattia progressiva come quella di Alexander, il beneficio non consiste necessariamente in un evidente recupero delle capacità perdute. La stabilizzazione della velocità del cammino, rispetto al peggioramento osservato nei pazienti di controllo, rappresenta già un risultato clinicamente importante.
Benefici anche nei bambini più piccoli
Nei bambini tra 2 e 4 anni, per i quali la velocità del cammino non costituisce una misura sufficientemente affidabile, i ricercatori hanno utilizzato la scala Gross Motor Function Measure-88. Questa valuta diverse capacità motorie, tra cui stare in piedi, camminare, correre e saltare.
I bambini trattati con zilganersen hanno mostrato un miglioramento della funzionalità motoria globale, mentre nel gruppo di controllo è stato osservato un peggioramento. Anche gli endpoint secondari ed esplorativi, basati sulle valutazioni dei pazienti, dei caregiver e dei medici, hanno mostrato risultati generalmente favorevoli al trattamento.
Per i bambini sotto i 2 anni, a causa dell’estrema rarità della malattia, i dati clinici diretti erano limitati. L’estensione dell’indicazione anche a questa fascia di età è stata sostenuta dai dati di sicurezza disponibili e da modelli farmacocinetici secondo i quali l’esposizione al farmaco dovrebbe essere paragonabile a quella osservata nei bambini più grandi trattati con la stessa dose.
Profilo di sicurezza
Zilganersen ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità considerato favorevole, con eventi avversi prevalentemente di intensità lieve o moderata.
Le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state: vomito; dolore alla schiena; tosse; cefalea; sindrome post-puntura lombare.
La scheda del farmaco segnala inoltre il rischio di meningite asettica. In presenza di sintomi compatibili è quindi necessario procedere agli opportuni accertamenti diagnostici e al trattamento secondo la pratica clinica.
I diritti fuori dagli Stati Uniti sono di Recordati
Ionis commercializzerà direttamente zilganersen negli Stati Uniti. Nel giugno 2026 l’azienda ha invece concesso all’italiana Recordati i diritti esclusivi di sviluppo e commercializzazione in tutti i Paesi al di fuori degli Stati Uniti.
L’accordo ha previsto un pagamento iniziale di 30 milioni di dollari, al quale potranno aggiungersi ulteriori somme legate al raggiungimento di milestone e royalty progressive sulle vendite fino a una percentuale intermedia del 20%.
Ionis continuerà a guidare lo sviluppo globale, mentre Recordati sarà responsabile delle richieste regolatorie e della commercializzazione nei mercati extra-statunitensi. Le domande di autorizzazione in Europa e in Giappone sono previste nel corso del 2027.
Con l’approvazione, la FDA ha inoltre assegnato a Ionis un Priority Review Voucher per le malattie pediatriche rare. Il voucher potrà essere utilizzato per accelerare la revisione di un futuro farmaco oppure ceduto a un’altra azienda.
L’arrivo di zilganersen segna così il passaggio, per la malattia di Alexander, da una gestione esclusivamente sintomatica alla prima possibilità concreta di intervenire sulla biologia che determina la progressione della patologia.