Colite ulcerosa moderata-severa: le terapie avanzate cambiano gli obiettivi della cura. Arrivano le nuove linee guida ECCO
Nella colite ulcerosa moderata-severa, l’ampliamento delle terapie biologiche e delle piccole molecole orali sta trasformando profondamente le strategie di cura. Le nuove raccomandazioni ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) indicano la necessità di superare una gestione fondata sull’impiego ripetuto dei corticosteroidi e di puntare a risultati più ambiziosi: remissione clinica stabile, controllo endoscopico della malattia, miglioramento della qualità di vita e mantenimento della remissione senza steroidi. Anti-TNF, anti-integrine, farmaci diretti contro le interleuchine, JAK-inibitori e modulatori del recettore S1P rendono possibile un trattamento sempre più personalizzato, nel quale efficacia e sicurezza devono essere valutate insieme.
Quando la malattia richiede un cambio di strategia
La colite ulcerosa moderatamente o severamente attiva rappresenta uno scenario clinico profondamente diverso rispetto alle forme più lievi. In questi pazienti non è sufficiente controllare per qualche settimana la diarrea, il sanguinamento o l’urgenza intestinale: il trattamento deve considerare anche la possibilità di ricadute, la necessità di mantenere la remissione, il rischio di un’esposizione eccessiva ai corticosteroidi e l’impatto complessivo della malattia sulla vita quotidiana.
Le raccomandazioni ECCO sono state pubblicate di recente su Journal of Crohn’s and Colitis; la loro elaborazione è stata affidata a un gruppo internazionale multidisciplinare composto da 42 esperti selezionati sulla base dell’esperienza nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, del profilo scientifico e della conoscenza della metodologia utilizzata per produrre raccomandazioni cliniche. Abbiamo pubblicato qualche giorno fa un articolo che riguarda la gestione medica della colite ulcerosa lieve, considerato che le linee guida trattano tutti i livelli di severità della malattia: https://www.pharmastar.it/news//gastro/colite-ulcerosa-lieve-moderata-cosa-dicono-le-nuove-linee-guida-ecco-sul-trattamento-farmacologico-51304
Tra questi figurano anche alcuni esperti italiani: il prof. Flavio Caprioli, il prof. Massimo Fantini, la dott.ssa Silvia Minozzi, la dott.ssa Mariangela Allocca, la dott.ssa Federica Furfaro, il dott. Simone Saibeni.
Il documento delinea una gestione che non può essere ridotta alla semplice scelta tra un farmaco e un altro. La decisione terapeutica deve tenere conto dell’attività e delle caratteristiche della malattia, della risposta o dell’intolleranza ai trattamenti precedenti, del profilo di sicurezza delle diverse opzioni e delle condizioni individuali del paziente.
Anche gli obiettivi della cura diventano più articolati. Il miglioramento dei sintomi rimane essenziale, ma non rappresenta più l’unico parametro con cui giudicare il successo della terapia. Gli studi esaminati dalle linee guida valutano infatti la remissione clinica, la risposta clinica, il miglioramento o la remissione endoscopica, il mantenimento della remissione, la possibilità di sospendere i corticosteroidi e il recupero della qualità di vita.
Il concetto di remissione libera da corticosteroidi assume un’importanza centrale. Un paziente che migliora soltanto grazie a cicli ripetuti di steroidi non ha ancora raggiunto un controllo soddisfacente e sostenibile della malattia. La necessità di riprendere frequentemente il corticosteroide, l’impossibilità di ridurne la dose o la comparsa di una riacutizzazione durante la progressiva sospensione indicano che la strategia di fondo deve essere rivalutata.
La vera trasformazione descritta dal documento non consiste quindi soltanto nell’aumento del numero di farmaci disponibili. Consiste soprattutto nella possibilità di costruire un percorso terapeutico più selettivo, finalizzato a ottenere risultati duraturi e non soltanto una risposta temporanea.
Corticosteroidi sistemici: efficaci per l’induzione, inadeguati per il mantenimento
I corticosteroidi sistemici continuano ad avere un ruolo importante nella colite ulcerosa moderata-severa, soprattutto quando è necessario controllare rapidamente l’attività infiammatoria. Le raccomandazioni ECCO indicano il prednisolone orale a breve termine per indurre la remissione nei pazienti non ospedalizzati con malattia moderata-severa.
Questa indicazione è forte nonostante la certezza delle evidenze disponibili sia giudicata molto bassa. La decisione si basa sull’ampiezza dell’effetto clinico, sulla rapidità d’azione, sull’esperienza accumulata nel tempo e su un rapporto tra benefici e rischi considerato favorevole quando il trattamento viene limitato a periodi brevi.
Il documento indica come abitualmente impiegata una dose di 40 mg al giorno. Dosi maggiori non hanno dimostrato un beneficio aggiuntivo certo e possono aumentare gli eventi avversi. Anche la somministrazione in un’unica dose giornaliera può essere preferibile alla suddivisione della dose, poiché mantiene l’efficacia e determina una minore soppressione surrenalica.
Il punto decisivo, tuttavia, riguarda la durata. La terapia dovrebbe essere progressivamente ridotta nell’arco di circa sei-otto settimane e non deve trasformarsi in una strategia di mantenimento. Non esistono infatti dati di efficacia che giustifichino l’uso dei corticosteroidi per conservare la remissione, mentre l’esposizione prolungata comporta rilevanti problemi di sicurezza.
Le linee guida suggeriscono inoltre di limitare i cicli di corticosteroidi a un massimo complessivo di tre mesi e di prendere in considerazione una terapia capace di risparmiare gli steroidi quando il paziente necessita di più di un ciclo sistemico in un anno, non risponde adeguatamente, non tollera il trattamento oppure presenta una riattivazione della malattia durante la riduzione della dose.
Il corticosteroide mantiene dunque una funzione precisa: spegnere rapidamente la fase attiva. Non deve però diventare la terapia sulla quale si regge nel tempo il controllo della colite ulcerosa. Il passaggio a un trattamento di fondo efficace rappresenta una parte essenziale del percorso di cura.
Anti-TNF e vedolizumab: terapie consolidate, ma con profili differenti
Gli anticorpi anti-TNF hanno rappresentato una delle prime grandi svolte nel trattamento mirato della colite ulcerosa moderata-severa. Infliximab, adalimumab e golimumab vengono raccomandati da ECCO per l’induzione della remissione e, nei pazienti che hanno risposto alla fase iniziale, per il mantenimento con lo stesso farmaco.
Nel complesso, gli studi mostrano un aumento delle probabilità di remissione e risposta clinica e un beneficio sugli esiti endoscopici rispetto al placebo. Per il mantenimento, gli anti-TNF hanno dimostrato efficacia anche sulla remissione libera da corticosteroidi, sulla remissione sostenuta e sul miglioramento della qualità di vita.
Un tema particolarmente rilevante riguarda l’impiego di infliximab da solo oppure in associazione con una tiopurina. La terapia combinata può ridurre l’immunogenicità, aumentare la durata del trattamento e, in alcuni contesti, migliorare l’efficacia. Un trial ha mostrato una maggiore remissione clinica senza corticosteroidi con infliximab associato ad azatioprina rispetto alla monoterapia.
Le linee guida, tuttavia, non indicano la combinazione come scelta obbligatoria. Sia infliximab in monoterapia sia l’associazione con una tiopurina possono essere utilizzati, valutando caso per caso il possibile vantaggio della combinazione rispetto all’aumento del carico farmacologico, dei rischi e dei costi. Per adalimumab non sono invece disponibili prove sufficienti per raccomandare l’associazione con una tiopurina nel mantenimento; nella fase di induzione viene suggerita la monoterapia.
Il documento segnala inoltre che infliximab sottocutaneo può offrire efficacia e sicurezza comparabili alla somministrazione endovenosa, ampliando le possibilità di gestione pratica del trattamento.
Accanto agli anti-TNF, vedolizumab rappresenta un’opzione caratterizzata da un meccanismo selettivo a livello intestinale. Il farmaco interferisce con la migrazione dei linfociti verso la mucosa attraverso il blocco dell’integrina α4β7. ECCO ne raccomanda l’impiego sia per l’induzione sia per il mantenimento della remissione nei pazienti che hanno risposto alla terapia iniziale, sulla base di un equilibrio favorevole tra efficacia e sicurezza.
Un elemento di particolare interesse è il confronto diretto con adalimumab nello studio VARSITY. Vedolizumab ha mostrato risultati superiori in termini di risposta clinica, remissione clinica, remissione endoscopica e miglioramento della qualità di vita. Le linee guida suggeriscono quindi vedolizumab rispetto ad adalimumab per l’induzione e il mantenimento, pur qualificando la raccomandazione come debole e fondata su una bassa certezza delle evidenze.
Questa preferenza non deve tuttavia essere interpretata come valida in modo automatico per tutti. La superiorità è risultata più evidente nei pazienti mai trattati con biologici, mentre nei pazienti già esposti il vantaggio è apparso soltanto numerico. Inoltre, la presenza di manifestazioni extraintestinali può orientare verso adalimumab, che esercita un’azione antinfiammatoria sistemica, a differenza della maggiore selettività intestinale di vedolizumab.
Interleuchine e nuovi anticorpi: aumentano i bersagli disponibili
L’ampliamento delle terapie biologiche ha portato allo sviluppo di farmaci diretti contro differenti vie immunologiche. Ustekinumab agisce sulla componente condivisa dalle interleuchine 12 e 23 e viene raccomandato sia per l’induzione sia per il mantenimento della remissione nei pazienti che hanno risposto alla terapia iniziale.
Negli studi valutati, ustekinumab ha migliorato la remissione clinica, la risposta, gli esiti endoscopici, la qualità di vita e alcuni marcatori di infiammazione rispetto al placebo, senza determinare un aumento significativo degli eventi avversi gravi. Il suo ruolo appare particolarmente rilevante anche in pazienti già trattati senza successo con terapie convenzionali o biologiche.
Una delle novità più significative è rappresentata dagli anticorpi selettivi contro l’interleuchina 23. Il documento non considera soltanto mirikizumab, ma anche risankizumab e guselkumab, tutti raccomandati per l’induzione e per il mantenimento nei pazienti che hanno risposto alla fase iniziale.
Mirikizumab ha mostrato benefici sulla remissione clinica, endoscopica e istologica, sulla risposta, sull’urgenza intestinale e sulla qualità di vita. Nella fase di mantenimento sono stati osservati vantaggi anche sulla remissione sostenuta e su quella libera da corticosteroidi.
Risankizumab ha migliorato la remissione clinica, la risposta e diversi esiti endoscopici e istologici. Nello studio di induzione è stata inoltre osservata una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa. I benefici hanno riguardato anche sintomi particolarmente rilevanti per il paziente, come urgenza, dolore addominale, evacuazioni notturne, tenesmo, incontinenza, disturbi del sonno e stanchezza.
Anche guselkumab ha dimostrato efficacia sia nell’induzione sia nel mantenimento, migliorando remissione clinica, risposta, remissione libera da corticosteroidi ed esiti endoscopici. Il documento riporta tuttavia, per la fase di mantenimento, un aumento numerico degli eventi avversi gravi rispetto al placebo, pur precisando che il numero complessivo di questi eventi è rimasto basso.
La disponibilità di più farmaci rivolti alla stessa via immunologica non significa che siano intercambiabili in modo automatico. Gli studi hanno popolazioni, dosaggi e disegni differenti; le raccomandazioni indicano l’efficacia di ciascuna terapia rispetto al placebo, ma non stabiliscono una graduatoria generale tra tutti gli inibitori dell’IL-23.
Piccole molecole orali: efficacia rapida e attenzione al profilo di rischio
Le piccole molecole orali rappresentano un’altra componente essenziale del nuovo scenario terapeutico. A differenza degli anticorpi monoclonali, agiscono all’interno delle cellule o modulano la circolazione dei linfociti attraverso meccanismi specifici.
Tra queste rientrano gli inibitori delle Janus chinasi, o JAK-inibitori. Le raccomandazioni ECCO comprendono tofacitinib, filgotinib e upadacitinib, tutti indicati per l’induzione e per il mantenimento della remissione nei pazienti che hanno risposto al trattamento iniziale.
Tofacitinib ha dimostrato efficacia sulla remissione, sulla risposta clinica, sugli esiti endoscopici, sulla remissione sostenuta e sulla possibilità di mantenere la malattia sotto controllo senza corticosteroidi. Nel mantenimento, la riduzione della dose è considerata auspicabile quando possibile, poiché consente di limitare l’esposizione pur conservando la remissione in una quota elevata di pazienti.
La sicurezza richiede però una valutazione individuale. Il documento riporta un aumento delle infezioni e richiama in particolare il rischio di herpes zoster, che appare correlato alla dose. Vengono inoltre ricordate le misure di minimizzazione del rischio adottate per i JAK-inibitori: nei pazienti di almeno 65 anni e in quelli con fattori di rischio cardiovascolare dovrebbero essere utilizzati soltanto quando non siano disponibili alternative adeguate; è inoltre necessaria cautela in presenza di fattori predisponenti al tromboembolismo venoso.
Queste indicazioni non equivalgono a un giudizio negativo sull’intera classe, ma sottolineano che la scelta deve basarsi sul profilo del singolo paziente, distinguendo per esempio un soggetto giovane senza precedenti cardiovascolari da una persona anziana, fumatrice o con più fattori di rischio.
Filgotinib ha mostrato efficacia soprattutto alla dose di 200 mg, sia nell’induzione sia nel mantenimento. La dose da 100 mg può avere un ruolo in circostanze particolari, ma nei trial è risultata meno efficace. Nel lungo periodo non sono emersi nuovi segnali rilevanti di sicurezza, anche se il rischio di herpes zoster deve essere considerato.
Upadacitinib ha prodotto effetti marcati sulla remissione clinica, sulla risposta, sugli esiti endoscopici, sull’urgenza intestinale e sulla qualità di vita. Nei pazienti con risposta incompleta dopo otto settimane, il prolungamento dell’induzione fino a sedici settimane può essere utile in casi selezionati. Nel mantenimento, entrambe le dosi studiate hanno superato il placebo, con risultati numericamente maggiori per quella più alta; anche in questo caso sono stati osservati episodi di herpes zoster.
Un secondo gruppo di piccole molecole è costituito dai modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato, ozanimod ed etrasimod. Questi farmaci regolano la circolazione dei linfociti e ne riducono l’arrivo nei tessuti infiammati.
Ozanimod è raccomandato sia per l’induzione sia per il mantenimento. La dose di 1 mg ha mostrato benefici su risposta, remissione clinica, remissione senza corticosteroidi, guarigione della mucosa ed esiti istologici, con un profilo di sicurezza complessivamente comparabile al placebo.
Anche etrasimod è raccomandato per l’induzione e il mantenimento della remissione. Il farmaco ha migliorato risposta, remissione, controllo endoscopico, qualità di vita ed esiti istologici. In alcuni studi il beneficio sintomatico è comparso già nelle prime settimane. Sono stati segnalati rari episodi di bradiaritmia, generalmente asintomatici, concentrati soprattutto nei primi giorni di terapia e risoltisi senza interventi specifici.
Più possibilità di cura, ma anche decisioni più complesse
Il trattamento della colite ulcerosa moderata-severa è passato da una fase caratterizzata da poche alternative a uno scenario nel quale il medico può scegliere tra numerosi meccanismi d’azione. Anti-TNF, vedolizumab, ustekinumab, inibitori selettivi dell’IL-23, JAK-inibitori e modulatori del recettore S1P offrono possibilità concrete sia per indurre sia per mantenere la remissione.
Le raccomandazioni ECCO non identificano tuttavia un unico farmaco migliore per ogni paziente. Con l’eccezione di alcuni confronti diretti, come quello tra vedolizumab e adalimumab, molte indicazioni derivano da studi contro placebo e non permettono di ordinare tutte le terapie in una graduatoria universale.
La scelta deve quindi integrare efficacia attesa, rapidità d’azione, precedenti fallimenti terapeutici, manifestazioni extraintestinali, modalità di somministrazione, preferenze del paziente, età, comorbilità e rischi specifici. Un’opzione particolarmente efficace può non essere la più appropriata in presenza di determinate condizioni cardiovascolari, infettive o tromboemboliche; allo stesso modo, la selettività intestinale di un farmaco può essere un vantaggio in alcuni pazienti e un limite in altri.
La direzione indicata dalle linee guida è comunque netta: i corticosteroidi devono rimanere una terapia temporanea per l’induzione, non una soluzione ripetuta o cronica. Il risultato da perseguire è una remissione stabile, possibilmente associata al controllo endoscopico dell’infiammazione, alla sospensione degli steroidi e al recupero della qualità di vita.
La sfida della nuova fase terapeutica non è quindi soltanto disporre di più farmaci. È scegliere il trattamento più adatto, nel momento più appropriato, per il paziente che si ha davanti.
Javier P Gisbert et al., ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment J Crohns Colitis. 2026 Jul 7;20(7):jjag066. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjag066.
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