Quattro decessi tra i pazienti trattati con evenamide, rispetto a uno tra quelli che hanno ricevuto placebo: sono gli eventi al centro delle preoccupazioni della Fda sul farmaco sperimentale di Newron Pharmaceuticals per la schizofrenia
Quattro decessi tra i pazienti trattati con evenamide, rispetto a uno tra quelli che hanno ricevuto placebo: sono gli eventi al centro delle preoccupazioni della Fda sul farmaco sperimentale di Newron Pharmaceuticals per la schizofrenia resistente al trattamento. L’azienda ha comunicato l’8 ottobre di aver ricevuto il riscontro scritto dell’agenzia sulla sospensione dello studio ENIGMA-TRS 2 nei centri statunitensi, in vigore da aprile.
Il punto da chiarire è la possibilità di un meccanismo aritmico fatale, che secondo la Fda non può essere escluso definitivamente attraverso una valutazione retrospettiva dei casi. Si tratta di un potenziale segnale di sicurezza, non della dimostrazione di un rapporto causale tra evenamide e i decessi.
I decessi riguardano l’intero programma clinico
I quattro casi segnalati dall’agenzia sono stati registrati nell’insieme degli studi clinici condotti finora con evenamide, e non esclusivamente in ENIGMA-TRS 2.
Secondo quanto riferito da Newron, gli sperimentatori hanno giudicato tre decessi non correlati al farmaco. Il quarto è stato considerato “possibilmente correlato”, poiché due autopsie non hanno consentito di identificare una causa definitiva della morte.
La sospensione dell’arruolamento negli Stati Uniti era stata annunciata ad aprile dopo il decesso improvviso di un partecipante in un centro esterno al Paese. Nessun paziente statunitense ha ricevuto evenamide nell’ambito di ENIGMA-TRS 2.
Perché la Fda guarda al rischio aritmico
Evenamide è un modulatore del glutammato che agisce attraverso il blocco selettivo dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. La preoccupazione regolatoria deriva dal rischio noto che alcuni farmaci appartenenti alla classe dei bloccanti dei canali del sodio possano provocare aritmie, con possibili conseguenze cardiovascolari gravi.
Newron riferisce inoltre che evenamide determina un accorciamento molto contenuto dell’intervallo QTc, parametro elettrocardiografico corretto per la frequenza cardiaca. Nel comunicato, l’azienda sottolinea che per l’accorciamento del QTc non esiste una soglia consolidata di rischio o di intervento, a differenza del suo prolungamento. Un ECG standard di screening, aggiunge, non esclude in modo affidabile disturbi latenti dei canali del sodio nei soggetti asintomatici.
La posizione di Newron e come leggere i dati di mortalità
L’azienda sostiene di non aver osservato finora un andamento ricorrente di anomalie cardiache o aritmie nei dati preclinici e clinici.
Ravi Anand, chief medical officer di Newron, ha indicato una proporzione di decessi pari allo 0,56% con evenamide e allo 0,27% con placebo. Considerando invece la durata dell’esposizione, i tassi riportati sono rispettivamente 1,31 e 1,81 decessi per 100 anni-paziente.
Le due misure descrivono aspetti diversi: la prima considera la quota di partecipanti deceduti, la seconda tiene conto anche del tempo complessivo di osservazione. Il confronto dei tassi aggiustati per l’esposizione, tuttavia, non basta da solo a escludere un rischio specifico di aritmie fatali. Il numero limitato di eventi richiede inoltre cautela nell’interpretazione.
Revisione dei dati e possibili controlli aggiuntivi
Newron sta riesaminando il riscontro della Fs e il complesso dei dati di sicurezza, con il contributo di elettrofisiologi cardiaci indipendenti. Il materiale comprende oltre 10.000 ECG ottenuti da circa 700 soggetti trattati con evenamide.
L’azienda sta valutando ulteriori misure di screening e monitoraggio cardiaco per ENIGMA-TRS 2 e intende presentare la propria risposta al termine dell’analisi. Il comunicato non indica una data per la rimozione della sospensione.
Il programma di fase III prosegue fuori dagli Stati Uniti
Lo stop statunitense non coincide con una sospensione dell’intero programma di sviluppo. L’arruolamento di ENIGMA-TRS 2 continua negli altri Paesi, con l’aggiunta di nuovi centri.
Per ENIGMA-TRS 1, Newron prevede il completamento dell’arruolamento entro metà ottobre e la disponibilità dei risultati principali a 12 settimane nel primo trimestre del 2027. Lo studio valuta evenamide come trattamento aggiuntivo agli antipsicotici, inclusa clozapina, e prevede un follow-up fino a 52 settimane.
Perché è importante
Evenamide propone un approccio sperimentale per pazienti con schizofrenia resistente alle terapie. Il proseguimento dello sviluppo richiede di chiarire sia l’efficacia sia la sicurezza: le valutazioni degli sperimentatori sui singoli decessi e i dati complessivi presentati dall’azienda devono ora confrontarsi con il potenziale rischio individuato dalla FDA.
Fonte:
Newron Pharmaceuticals, Newron Provides Update on FDA Clinical Hold and Phase 3 ENIGMA-TRS Development Program