Vitiligine, ritlecitinib centra gli obiettivi in uno studio di fase 3: più ripigmentazione e malattia più stabile
Nei due studi di fase 3 TRANQUILLO e TRANQUILLO 2, ritlecitinib ha migliorato la ripigmentazione del volto e dell’intero corpo e aumentato la quota di pazienti con malattia stabile. La risposta è cresciuta fino alla settimana 52, accompagnata da miglioramenti percepiti dai pazienti, come evidenziato dai risultati presentati al congresso 2026 della European Academy of Dermatology and Venereology (EADV).
La possibilità di trattare la vitiligine non segmentale con una terapia orale si avvicina alla valutazione regolatoria sulla base di due studi di fase 3. Ritlecitinib, già impiegato nell’alopecia areata grave, ha migliorato rispetto al placebo sia la ripigmentazione del volto sia quella complessiva dopo 52 settimane. In TRANQUILLO 2, con 100 mg una volta al giorno, il 21,86% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento di almeno il 75% dell’indice di vitiligine facciale (Facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI75) rispetto al 2,40% con placebo.
I risultati presentati da Iltefat Hamzavi, dermatologo di Henry Ford Health a Detroit, USA, hanno riguardato non soltanto gli endpoint principali di ripigmentazione, ma anche l’andamento della risposta nel corso di un anno di trattamento, gli esiti riferiti dai pazienti, la stabilizzazione della malattia e il profilo di sicurezza.
Una terapia sistemica per una malattia autoimmune
Nella vitiligine non segmentale, la risposta autoimmune contribuisce alla perdita dei melanociti, le cellule responsabili della produzione di melanina. La conseguenza visibile è la comparsa di aree depigmentate, che possono coinvolgere volto, mani e altre sedi corporee. La cronicità e l’imprevedibilità dell’evoluzione si accompagnano a un impatto sulla vita quotidiana che va oltre l’estensione delle lesioni.
Ritlecitinib interviene su vie di segnalazione immunitaria attraverso l’inibizione della chinasi Janus 3 (JAK3) e delle chinasi della famiglia TEC (tirosin-chinasi espressa nel carcinoma epatocellulare). «Questo meccanismo permette di intervenire sull’attività dei linfociti T CD8 positivi, cellule citotossiche coinvolte nel processo che porta alla distruzione dei melanociti» ha spiegato a Pharmastar Maria Esposito, professoressa associata di Dermatologia presso il Dipartimento di Scienze cliniche applicate e biotecnologiche dell’Università degli Studi dell’Aquila, che ha partecipato al programma di studi.
«L’azione del farmaco si accompagna a modificazioni dei biomarcatori cutanei della malattia, con una riduzione dell’interferone gamma e una modulazione di altre citochine coinvolte nella risposta immunitaria. Il razionale è quindi agire sui meccanismi alla base del danno ai melanociti» ha aggiunto.
Due studi con dosi e popolazioni differenti
TRANQUILLO e TRANQUILLO 2 sono studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, in pazienti con vitiligine non segmentale attiva o stabile e interessamento del volto. Il programma comprende complessivamente 2.174 partecipanti in 271 centri: 607 in TRANQUILLO e 1.567 in TRANQUILLO 2.
TRANQUILLO ha valutato ritlecitinib 50 mg una volta al giorno in adulti e adolescenti dai 12 anni, mentre TRANQUILLO 2 ha incluso soltanto soggetti adulti, con gruppi trattati con 100 mg, 50 mg o placebo. Le analisi di efficacia della parte Ia di TRANQUILLO 2 comprendevano 1.036 pazienti, di cui 622 trattati con 100 mg e 208 con placebo.
Pazienti con una lunga storia di malattia
La durata media della vitiligine nei diversi gruppi era compresa tra 15,2 e 16,6 anni. Circa un quarto o un terzo dei partecipanti aveva malattia attiva al basale. Il programma include quindi una consistente componente di malattia stabile, oltre a quella attiva.
In TRANQUILLO 2, un coinvolgimento superiore al 10% della superficie corporea riguardava il 54,5% dei pazienti assegnati a 100 mg e il 62,0% del gruppo placebo.
Erano rappresentati diversi fototipi, con una prevalenza dei tipi III e IV. Il programma comprendeva quindi una popolazione ampia e diversificata. Negli Stati Uniti, F-VASI75 e T-VASI50 (miglioramento di almeno il 50% del Total Vitiligo Area Scoring Index) alla settimana 52 erano gli endpoint co-primari. Nei Paesi al di fuori degli USA, F-VASI75 era l’endpoint primario e T-VASI50 un endpoint secondario chiave.
Miglioramenti significativi della ripigmentazione del volto e del corpo
In TRANQUILLO 2, con 100 mg una volta al giorno, il 21,86% dei pazienti ha raggiunto la risposta F-VASI75 contro il 2,40% con placebo, mentre T-VASI50 è stato raggiunto dal 13,02% contro il 2,40% (p<0,0001 per entrambi i confronti).
Anche TRANQUILLO, condotto con 50 mg una volta al giorno, ha mostrato miglioramenti significativi rispetto al placebo per entrambi gli endpoint (p<0,0001). Risposte favorevoli sono state osservate anche nell’analisi esplorativa con 50 mg di TRANQUILLO 2.
Un beneficio che cresce nel corso del trattamento
Nel gruppo 100 mg di TRANQUILLO 2, la risposta F-VASI75 è cresciuta dal 6,9% alla settimana 24 al 21,9% alla settimana 52. Nello stesso periodo, la risposta T-VASI50 è passata dal 3,5% al 13,0%.
La ripigmentazione ha richiesto tempo, con un’accelerazione della risposta nella seconda parte del periodo di osservazione, soprattutto dopo la settimana 24, un andamento osservato in entrambi gli studi. Le curve erano ancora in crescita alla settimana 52, senza raggiungimento di un plateau.
Anche le variazioni percentuali medie aggiustate hanno mostrato un miglioramento. A 52 settimane, in TRANQUILLO 2 con 100 mg, F-VASI si è ridotto del 34,6% contro il 9,0% con placebo e T-VASI del 21,0% contro il 3,7%.
Controllo della progressione oltre al recupero del pigmento
Il controllo della progressione è un obiettivo complementare alla ripigmentazione, particolarmente rilevante nelle sedi più difficili da trattare. Alla settimana 52, circa tre quarti dei pazienti trattati con 100 mg in TRANQUILLO 2 soddisfacevano i criteri di stabilità della malattia previsti dal protocollo.
La definizione richiedeva un aumento del T-VASI inferiore a 15 punti rispetto al basale e, rispetto alla precedente visita distante almeno otto settimane, nessuna nuova lesione, nessun aumento dei segni di diffusione – lesioni tricromiche, lesioni a confetti e fenomeno di Koebner – e nessun nuovo coinvolgimento verso la punta delle dita. Tutte le lesioni valutate dovevano inoltre essere stabili o migliorate.
In TRANQUILLO 2, i pazienti che avevano raggiunto l’obiettivo erano il 76,5% con 100 mg, rispetto al 60,1% con placebo. Le percentuali comprendono sia pazienti con malattia attiva sia pazienti già stabili all’ingresso e non quantificano separatamente la stabilizzazione nei soli soggetti con vitiligine inizialmente attiva.
Benefici percepiti anche dai pazienti
Ai miglioramenti clinici si sono affiancati benefici riferiti dai pazienti sulla gravità e sulla visibilità della vitiligine. Le valutazioni comprendevano l’impressione globale di gravità (Patient Global Impression of Severity, PGIS) e di cambiamento (Patient Global Impression of Change, PGIC), entrambe riferite al volto e alla malattia complessiva, oltre alla scala di visibilità della vitiligine (Vitiligo Noticeability Scale, VNS).
Alla settimana 52, in TRANQUILLO 2 con 100 mg, il 42,9% dei pazienti ha riportato un miglioramento della gravità percepita sul volto, contro il 18,3% con placebo; per la vitiligine complessiva, le percentuali erano il 32,3% e il 17,3%. Entrambi i confronti erano significativi dopo correzione per confronti multipli (p<0,01). La risposta richiedeva un miglioramento di almeno un punto, o di almeno due punti nei pazienti con malattia inizialmente molto grave.
Un cambiamento almeno moderatamente favorevole, valutato con PGIC, è stato riferito dal 37,3% dei pazienti con 100 mg contro il 6,7% con placebo per il volto e dal 36,3% contro il 2,9% per la vitiligine complessiva. Infine, secondo la VNS, la malattia risultava molto meno evidente o non più evidente per il 19,9% dei pazienti con 100 mg contro l’1,0% con placebo.
Profilo di sicurezza coerente con quello noto nell’alopecia
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello già osservato nell’alopecia areata, senza nuovi segnali identificati. In TRANQUILLO 2, gli eventi avversi insorti durante il trattamento hanno riguardato il 67,7% dei pazienti con 100 mg contro il 62,0% con placebo. Gli eventi seri erano il 3,4% in entrambi i gruppi.
In TRANQUILLO 2 con 100 mg, le infezioni delle vie respiratorie superiori riguardavano l’8,9% dei pazienti contro il 3,4% con placebo; la nasofaringite il 7,9% contro il 7,3% e la cefalea il 4,0% contro il 5,4%. In TRANQUILLO con 50 mg sono stati riportati anche aumenti della creatina fosfochinasi e diminuzioni della conta linfocitaria.
Tra gli eventi avversi di speciale interesse sono stati riportati infezioni serie e opportunistiche, herpes zoster, neoplasie ed eventi cardiovascolari, tromboembolici e neurologici. La revisione dei casi neurologici non ha identificato un quadro coerente di neurotossicità correlata al farmaco. Nel gruppo 100 mg di TRANQUILLO 2 si sono verificati due decessi, per suicidio e riacutizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva.
In sintesi, i risultati di TRANQUILLO e TRANQUILLO 2 rappresentano un passo avanti nello sviluppo di una terapia orale per la vitiligine non segmentale. La ripigmentazione crescente nel tempo, la maggiore stabilizzazione della malattia e i miglioramenti percepiti dai pazienti sostengono il potenziale di ritlecitinib come futura opzione sistemica. Le ulteriori analisi e la valutazione regolatoria contribuiranno a definirne il ruolo, aprendo nuove prospettive per rispondere alle diverse esigenze dei pazienti.
Referenze
Hamzavi I. Efficacy and safety of ritlecitinib in patients with nonsegmental vitiligo (NSV): results from the Tranquillo 2 Part Ia and Tranquillo Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trials. Presented at EADV 2026.